Irbesartan Hct Zentiva Filmtabl 300/12.5mg 98 Stk

Irbesartan Hct Zentiva Filmtabl 300/12.5mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Irbesartan, Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe

Kern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, vorverkleisterte Stärke, Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb, Magnesiumstearat, Siliziumdioxid.

Filmüberzug: Opadry® rosa 32F24304 (Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 3350, Titandioxid, Eisenoxid rot und schwarz), Carnaubawachs.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5: Filmtabletten zu 150 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Irbesartan HCT Zentiva 300/12.5: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Irbesartan HCT Zentiva 300/25: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.

Als Initialtherapie bei ausgeprägter Hypertonie, wenn eine schnelle Kontrolle des Blutdrucks (innerhalb von Tagen oder Wochen) von primärer klinischer Bedeutung ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Irbesartan HCT Zentiva kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, angewendet werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5 eingeleitet werden.

Die Einnahme von Irbesartan HCT Zentiva Tabletten erfolgt 1× täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine Umstellung von der Monotherapie auf die Fixkombination wie folgt vorgenommen werden:

  • Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg (Irbesartan Zentiva 150) allein nicht ausreichend eingestellt ist.
  • Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 300/12.5 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg (Irbesartan Zentiva 300) oder Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5) nicht ausreichend eingestellt ist.
  • Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1× täglich 1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 300/25 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5) oder Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 300/12.5) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».

Eine höhere Dosierung als 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid 1× pro Tag wird nicht empfohlen.

Wenn der Blutdruck mit Irbesartan HCT Zentiva alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes blutdrucksenkendes Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen: Diuretika und andere Antihypertonika»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Intravasaler Flüssigkeitsmangel

Ein Flüssigkeits- und/oder ein Natriummangel sollen vor der Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Irbesartan HCT Zentiva ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert, da bei diesen Patienten keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden.

Eine Dosisanpassung von Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5 ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5 pro Tag soll nicht überschritten werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leberfunktionsstörung»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Irbesartan HCT Zentiva bei Kindern und Jugendlichen sind nicht belegt.

Operationen

Anwendung von Muskelrelaxantien und Anästhetika: siehe «Interaktionen: Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid».

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate.
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2).
  • Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
  • Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
  • Anurie.
  • Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Stark eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen».)
  • Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie

Irbesartan HCT Zentiva wurde gelegentlich mit einer symptomatischen Hypotonie in Verbindung gebracht. Dies sowohl bei Patienten mit speziellen Risikofaktoren (Flüssigkeits- und/oder Salzmangel in Folge von beispielsweise Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhoe, Erbrechen, Hämodialyse) als auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz soll die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12.5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150/12.5) nicht überschritten werden. Thiaziddiuretika sollten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln - welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen - behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin II-Rezeptorantagonist angenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Wenn Irbesartan HCT Zentiva an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist Irbesartan HCT Zentiva kontraindiziert.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva nicht empfohlen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe Abschnitt «Interaktionen».

Metabolische oder endokrine Effekte

Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosierung von oralen Antidiabetika erforderlich. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.

Eine Erhöhung des Cholesterin- und Triglycerid- und Harnsäurespiegels wurde mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung in Verbindung gebracht.

Bei prädisponierten Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen

Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sollten in angemessenen Intervallen die Serumelektrolytspiegel bestimmt werden.

Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen. Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabe von Irbesartan eine diuretika-induzierte Hypokaliämie reduzieren.

Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden.

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämie hervorrufen.

Doping-Test

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte bei einem Doping-Test zu einem positiven Analyseergebnis führen.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenkrankheit

Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenkrankheit einschliesslich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Obwohl für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Patienten nach Sympathektomie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika kann bei diesen Patienten verstärkt sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denen dies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.

Systemischer Lupus erythematodes

Unter Thiaziddiuretika wurde über Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid (HCTZ), ein Sulfonamid, kann idisynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des HCTZs. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit HCTZ könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.

Neugeborene

Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Irbesartan HCT Zentiva behandelt worden sind, sollen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Irbesartan HCT Zentiva Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen Erbkrankheit Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose- und Galactose-Malabsorption dürfen Irbesartan HCT Zentiva nicht einnehmen.

Interaktionen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) und Aliskiren

Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normalem bis erhöhtem Bluthochdruck. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen»).

Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten.

Die gleichzeitige Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.

Diuretika und andere Antihypertonika

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan HCT Zentiva kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertonika verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie β-Blockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Irbesartan HCT Zentiva, wenn der Volumenmangel nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Thiaziden wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithiumtoxizität nach der Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva erhöht sein. Bei gleichzeitiger Anwendung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumkonzentration empfohlen.

Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika oder andere Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen können

Der durch Thiaziddiuretika hervorgerufene Kaliumverlust wird normalerweise durch die Wirkung von Irbesartan vermindert. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z.B. Heparin), zu einem gelegentlich starken Anstieg des Serumkaliums führen, wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist. Eine gleichzeitige Verabreichung mit Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen.

Eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums wird daher bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die durch das Serumkalium beeinflusst werden, empfohlen.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)/Selektive COX-2 Hemmer

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Reduktion der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (inkl. jene unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika soll mit Vorsicht erfolgen und die Nierenfunktion periodisch überwacht werden. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.

Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Irbesartan

Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Masse durch Glukuronidierung metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung des Glukuronyl-Transferaseweges zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.

In-vitro wurden Interaktionen zwischen Irbesartan und Warfarin, Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) und Nifedipin (CYP2C9-Inhibitor) beobachtet. Eine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan und Warfarin an gesunde männliche Probanden wurde jedoch nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan und Acenocoumarol führte im weiteren zu keiner signifikanten pharmakodynamischen Interaktion. Die Wirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht untersucht. Aufgrund von in-vitro-Daten sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, zu erwarten.

Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid

Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen sind aufgrund der Thiazidkomponente in Irbesartan HCT Zentiva nicht auszuschliessen:

Diuretika und Antihypertonika: Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Antihypertonika verstärken. Zudem kann Hydrochlorothiazid mit Diazoxid interagieren. Die Glukose- und Harnsäurespiegel sowie der Blutdruck sollten überwacht werden.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.

Antidiabetika (Insulin und orale Antidiabetika): Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kann erforderlich sein.

Cholestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Gabe von Anionenaustauscherharzen wie Cholestyramin oder Colestipol kann die Absorption von Hydrochlorothiazid verringert sein.

Kortikosteroide, Glukokortikoide, ACTH, kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylate: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden.

Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalis-induzierter Arrhythmien begünstigen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziert werden. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.

Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert werden; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschliessen.

Muskelrelaxantien/Anästhetika: Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Hauptanästhetika (z.B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (Prä- und Hauptanästhetika sollten in reduzierter Dosierung verabreicht werden). Falls möglich, sollte die Therapie mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor der Operation abgesetzt werden.

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Blut führt. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Vitamin D oder Kalziumsalze: Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten notwendig ist, sollte die Serumkalzium-Konzentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.

Betablocker und Diazoxid: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann verstärkt werden.

Zytostatika: Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und damit deren Knochenmarkstoxizität verstärken.

Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung.

Amantadin: Das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen durch Amantadin kann zunehmen.

Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht, und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Während der Komedikation dieser Arzneimittel sollten die Elektrolytspiegel überwacht werden. Falls möglich, sollte ein Diuretikum aus einer anderen Arzneimittelklasse eingesetzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

1. Trimenon:

Es existieren keine kontrollierten Studien bei Menschen, aber Tierstudien mit Irbesartan zeigten toxische Wirkungen (Vergrösserung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) auf die Föten von Ratten; diese Effekte waren reversibel und verschwanden nach der Geburt. Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht schlüssig, aber ein gering erhöhtes Risiko ist nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

2. und 3. Trimenon:

Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des 2. und 3. Trimesters führte zu Schädigung und Absterben des Fötus.

Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung des Schädelknochens) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie) auftreten kann.

Es gibt keine Erfahrungen mit Irbesartan HCT Zentiva bei schwangeren Frauen.

Thiaziddiuretika passieren die Plazentaschranke und sind im Nabelschnurblut nachweisbar. Deshalb können sie pränatal zu Elektrolystörungen und möglicherweise auch anderen Reaktionen führen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind. Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sowie Gelbsucht bei Föten oder Neugeborenen wurden im Zusammenhang mit einer Thiazidtherapie berichtet.

Aus den obenerwähnten Gründen ist Irbesartan HCT Zentiva, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.

Falls während der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die bestehende Therapie sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Sollte im 2. Trimenon der Schwangerschaft die Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erfolgt sein, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene

Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotension überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Irbesartan HCT Zentiva soll nicht gestillt werden. Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel oder Müdigkeit) während der Behandlung mit Irbesartan HCT Zentiva ist beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Verabreichung mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid:

Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhalten haben (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg) traten bei 29,5% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6%), Müdigkeit (4,9%), Übelkeit/Erbrechen (1,8%) und Miktionsstörungen (1,4%). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3%), Kreatinkinase (1,7%) und Kreatinin (1,1%) häufig beobachtet.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Spontan gemeldete sowie in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkungen:

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Ausschlag, Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyperkaliämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel (orthostatisch).

Selten: Hypertensive Krise.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Synkope, Hypotonie, Tachykardie, Ödeme.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hautrötung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit/Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhöe.

Nicht bekannt: Dyspepsie.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Ikterus.

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Ödeme der Extremitäten.

Selten: Myalgie.

Nicht bekannt: Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich von Fällen der Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Miktionsstörungen.

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktionen, Libido-Veränderungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Werte von Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin und Kreatinkinase im Blut.

Gelegentlich: Verminderung des Kalium- und Natriumwerte im Plasma.

Postmarketing-Erfahrung

Unter Irbesartan HCT Zentiva wurden seit der Markteinführung seltene Fälle von Angioödemen beobachtet. Zudem wurde selten über Benommenheit, Husten, Dyspnoe, Synkope, Hypotonie, hypertensive Krise, Myalgie und Alopezie berichtet.

Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase - berichtet: Vertigo, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis sowie eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen).

Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten

Neben den unerwünschten Wirkungen, die für die Kombination der Wirkstoffe angegeben wurden, wurden auch andere unerwünschte Ereignisse mit jeweils einem der Wirkstoffe berichtet, die auch bei der Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva auftreten können.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Gabe von Irbesartan berichtet wurden:

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertonen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4% (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.

Bei hypertonen Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3% der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.

Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7%) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.

Bei 1,7% der hypertonen Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Gabe von Hydrochlorothiazid berichtet wurden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.

Nicht bekannt: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie, aplastische Anämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Parästhesien, Leeregefühl im Kopf, Unruhe.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (vor allem in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, akute Myopie und akutes Engwinkelglaukom.

Herzerkrankungen

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemnot (einschliesslich Pneumopathie und Lungenödem).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen.

Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Diarrhöe und gastrointestinale Beschwerden.

Nicht bekannt: Pankreatitis, Sialadenitis.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Selten: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria und andere Hautausschläge.

Selten: Photosensibilisierung.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, nekrotisierende Vaskulitis, Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Muskelspasmen, Schwächegefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Veränderung der Nierenfunktion.

Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Nicht bekannt: Hypochlorämische Alkalose.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid (insbesondere Störungen des Elektrolythaushalts) können sich durch eine Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid verstärken.

Überdosierung

In einer klinischen Studie waren Dosierungen von 600 oder 900 mg Irbesartan/Tag nicht häufiger mit unerwünschten Wirkungen verbunden als Dosierungen von 150 oder 300 mg/Tag.

Es gibt kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer Überdosierung mit Irbesartan HCT Zentiva. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese.

Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DA04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Irbesartan HCT Zentiva ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigt einen additiven antihypertensiven Effekt, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem Masse als jede der beiden Komponenten allein.

Irbesartan ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig des Ursprungs oder des Synthesewegs von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus auf die Angiotensin II (AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.

Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselaktivierung.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die Elektrolyt-Reabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in ungefähr gleichem Masse erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion und infolgedessen den renalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigt sich bei gleichzeitiger Gabe eines Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten eine Tendenz zur Umkehrung des Kaliumverlustes, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1mal tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mm Hg. Die maximale Wirkung trat nach 3-6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1mal täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mm Hg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalles beträgt mindestens 68% der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.

Die zusätzliche Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1mal täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führt nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mm Hg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mm Hg nach Abzug des Placebo-Effektes.

Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Blutdruck mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13.3 mm Hg [systolisch] bzw. -0.6 bis 8.3 mm Hg [diastolisch]).

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mm Hg nach Abzug des Placebo-Effektes.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6-8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Ein «Rebound-Hochdruck» wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Die Wirksamkeit von Irbesartan HCT Zentiva wird durch Alter, ethnische Zugehörigkeit oder Geschlecht nicht beeinflusst.

Es wurden 2 Studien durchgeführt, in welchen Irbesartan HCT Zentiva als Initialtherapie bei Hypertonie angewendet wurde.

  • In einer Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12.5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der durchschnittliche Blutdruck (baseline) betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Reduktion des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30.8/24.0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21.1/19.3 mmHg für Irbesartan (p <0.0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47.2% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33.2% mit Irbesartan; p = 0.0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34.6% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19.2% mit Irbesartan; p <0.0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5.4% gegenüber 13.8%; p = 0.0003).
  • In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12.5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12.5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.

Der durchschnittliche Blutdruck (baseline) betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Irbesartan.

Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkung keine Biotransformation.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60-80% bzw. von Hydrochlorothiazid 50-80%. Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.

Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1mal täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1mal täglicher Gabe wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20%) beobachtet.

Distribution

Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6-7,8 l/kg.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirnschranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6%). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Elimination

Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11-15 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance von Irbesartan (nach intravenöser Verabreichung) beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/Minute.

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5-15 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan nach Mehrfachdosierung. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.

Irbesartan HCT Zentiva darf Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit einer geringen oder mässigen Leberzirrhose sind sowohl die AUC wie auch die Cmax von Irbesartan erhöht. Die Werte unterscheiden sich statistisch aber nicht signifikant von denjenigen bei Personen ohne Leberschädigung.

Patienten mit einer schweren Leberzirrhose wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten: Bei älteren Probanden (≥65 Jahre) waren die Plasma-AUC und Cmax-Werte höher als bei jungen Probanden (18–40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität/Teratogenität

Irbesartan: Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene oder kanzerogene Wirkung.

Bei Kaninchen wurde in einer signifikant toxischen Dosis auf das Muttertier Abort und Resorption in der Frühphase (einschliesslich Absterben der Föten) festgestellt.

Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden: Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nicht nach dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Irbesartan HCT Zentiva in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62278 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2016.

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