Ancotil Inf Loes 1 % 5 X 250 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flucytosinum (5-FC).

Isotonische Infusionslösung (250 ml entsprechend 2500 mg 5-FC): 1 ml enthält: Flucytosinum 10 mg.

Hilfsstoffe der Lösung: Natrii chloridum, Trometamolum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung. 10 mg Flucytosinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung sollte Flucytosin nicht als Monotherapie, sondern nur in Kombination mit Amphotericin B eingesetzt werden. Bei der Entscheidung, Flucytosin anzuwenden, sollte ein Infektiologe zugezogen werden.

  • Generalisierte Candidiasis
  • Kryptokokkose
  • Chromoblastomykose
  • Aspergillose (ausschliesslich in Kombination mit Amphotericin B)

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die nachfolgend angegebene Tagesdosis von Flucytosin wird in vier Einzeldosen aufgeteilt und in Intervallen von 6 Stunden als Kurzinfusion (über 20-40 Minuten) appliziert.

Flucytosin wird üblicherweise zusammen mit Amphotericin B angewendet, da die beiden Wirkstoffe einen synergistischen Effekt haben und dadurch die Dosis reduziert werden kann. Hierbei gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:

Generalisierte Candidiasis

Flucytosin 100-150 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.7‑1 mg/kg KG oder (vorzugsweise) liposomales Amphotericin B 3‑4 mg/kg pro Tag.

Kryptokokkose, Chromoblastomykose, Aspergillose

Flucytosin 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.5-1 mg/kg KG.

Die Angaben in der Fachinformation von Amphotericin B sind dabei ebenfalls zu beachten.

Ancotil Infusionslösung und Amphotericin B sind nicht kompatibel. Die Ancotil-Infusionslösung darf nicht mit Amphotericin B gemischt werden.

Die Behandlung mit Flucytosin sollte idealerweise durch Messung der Serumspiegel überwacht werden (sogenanntes TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Dabei sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Um eine adäquate Wirksamkeit zu gewährleisten, sollte der Steady State-Spiegel von Flucytosin zwischen 30 und 80 µg/ml liegen. Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden. Serumspiegel >100 µg/ml sollten aufgrund eines erhöhten Risikos für (insbesondere hämatologische) Nebenwirkungen ebenfalls vermieden (d.h. höchstens kurzfristig überschritten) werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt von Art und Schweregrad der Infektion und dem klinischen bzw. mikrobiologischen Verlauf ab. Bei akuten Infektionen wie Candida-Sepsis beträgt sie in der Regel zwei bis vier Wochen. Subakut und chronisch verlaufende Fälle müssen meist länger behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Population

Bezüglich der Anwendung von Flucytosin und Amphoterin B in der pädiatrischen Population liegen nur limitierte Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe sind aus Erwachsenendaten extrapoliert. Es sollten daher auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden.

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche:

Die empfohlene Dosis beträgt 100-150 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen. Jedoch kann bei Kindern eine adäquate Wirkung häufig bereits mit niedrigeren Dosierungen erreicht werden (z.B. 12.5 mg/kg alle 6 Stunden). Die Anwendung sollte möglichst unter TDM erfolgen.

Kinder unter 2 Jahren einschliesslich Frühgeborener:

In dieser Altersgruppe darf Flucytosin nur unter Überwachung der Serumspiegel (TDM) angewendet werden. Die empfohlene Dosis beträgt 50-100 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen.

Bei einer Kryptokokken-Meningitis können höhere Dosen bis 150 mg/kg pro Tag erforderlich sein.

Die hohe Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte berücksichtigt werden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall wie bei Erwachsenen verlängert werden (siehe unten: «Eingeschränkte Nierenfunktion»).

Die Flucytosin-Serumspiegel müssen engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Je höher die Dosis, desto enger sollten die Kontrollintervalle sein. Falls (bei normaler Nierenfunktion) höhere als die empfohlenen Serumspiegel vorliegen, sollte die Dosis reduziert, aber das Dosierungsintervall beibehalten werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich. Die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion muss jedoch beachtet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall entsprechend folgendem Dosierungsschema verlängert werden:

Kreatinin-ClearanceIntervall zwischen den Einzeldosen à 50 mg/kg (Maximaldosis)
>40 ml/Min.6 Stunden
40–20 ml/Min.12 Stunden
20–10 ml/Min.24 Stunden
<10 ml/Min.12 Stunden nach der ersten Dosis sollte die Konzentration von 5-FC im Serum bestimmt werden. Weitere Dosen werden so gegeben, dass Serumkonzentrationen zwischen 25 und 50 µg/ml eingehalten werden.

Patienten unter Nierenersatztherapie

Ancotil wird während einer Hämodialyse filtriert und ausgeschieden. Daher muss nach der Hämodialyse die angepasste Dosierung von Ancotil wiederholt werden. Der Umfang des eliminierten Flucytosin variiert bei den verschiedenen Nierenersatztherapien. Eine Anwendung von Flucytosin sollte daher nur unter einem TDM mit entsprechender Dosisanpassung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls der Wirkstoffspiegel im Serum nicht sofort erhältlich ist oder nicht abgewartet werden kann, sollte die Dosierung sich an klinischen Kriterien (z.B. häufige Blutbild-Bestimmungen) orientieren. Im allgemeinen entspricht die Clearance von Flucytosin unter einer Nierenersatztherapie der Kreatinin-Clearance. Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die ursprüngliche Einzeldosis (max. 50 mg pro kg) unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Kontraindikationen

Ancotil darf nicht zusammen mit Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) wie Ganciclovir, Valganciclovir, Brivudin und deren Analoga verabreicht werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Anwendung während der Stillzeit.

Überempfindlichkeit gegenüber Flucytosin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Behandlung muss wiederholt das grosse Blutbild bestimmt werden. Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann. Zur Überwachung der Nierenfunktion sind ausserdem in regelmässigen Intervallen Bestimmungen des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance durchzuführen. Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.

Monitoring des Flucytosinsserumspiegels:

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 30 bis 80 μg/ml liegen.

Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden.

Da die hämatologischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentrationen über 100 μg/ml auftreten, sollte diese Konzentration nicht überschritten und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden, um ggf. die Dosierung anpassen zu können.

Zur Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Serum sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der jeweils nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Grad der Einschränkung erforderlich. Ancotil sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet ist.

Vor Therapiebeginn sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Komedikation mit nephrotoxischen Arzneimitteln muss mit einer verlängerten Halbwertszeit von Flucytosin gerechnet werden. Im Falle einer solchen Komedikation ist daher eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion (einschliessslich Kreatininclearance) und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich.

Während einer Hämodialyse werden 65-75% der verabreichten Dosis eliminiert. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse in der entsprechenden Dosierung erneut verabreicht werden.

Blutbild

Der hämatologische Status sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).

Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Blutbildungskrankheiten sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.

Leberfunktion

Die Leberfunktion (ALT, AST und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)Enzymmangel

Beim Abbau von Flucytosin entsteht als Metabolit in geringem Umfang 5-Fluorouracil. Für den Abbau von 5-Fluorouracil spielt das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) eine wesentliche Rolle. Nukleosidanaloga wie beispielsweise Brivudin und seine Analoga sind potente, irreversible Hemmstoffe des Enzyms DPD und können daher zu einer starken Erhöhung des Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»). Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (ca. 0,1–3,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.

Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.

Potentielle Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»)

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil (5-FU) metabolisiert, das genotoxisch und für den Menschen potentiell teratogen ist. Da dieser Metabolismus überwiegend durch Darmbakterien erfolgt, ist nicht bekannt, in wie weit er auch bei der intravenösen Anwendung von Flucytosin relevant ist.

Darüber hinaus kann 5-FU in der Infusionslösung als Verunreinigung vorhanden sein.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Behandlung mit Ancotil und bis einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Männliche Patienten (bzw. ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) sollten ebenfalls während und bis drei Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Die Kombinationstherapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist dadurch erhöht.

Bei Patienten, welche Phenytoin gleichzeitig mit Flucytosin einnehmen, können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen erhöht sein. Es ist daher eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dazu sind die von Shadomy und Speller beschriebenen Testmethoden und antagonistenfreie Medien besonders geeignet. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. In dieser Altersgruppe wird grundsätzlich ein TDM empfohlen.

Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg einer Natriummenge von 192 mmol (4,4 g). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Flucytosin

Dihydropyrimidin-Dehydrogenasehemmer (DPD): Die Kombination von Flucytosin mit einem irreversiblen Inhibitor der DPD (z.B. Brivudin) kann zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Flucytosin führen. Flucytosin darf daher nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).

Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschliesslich renalen Elimination zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von Flucytosin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Flucytosin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Kombination von Flucytosin mit Phenytoin kann zu einer Erhöhung der Phenytoin-Plasmakonzentration mit entsprechender Verstärkung der Phenytoin-Toxizität führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamische Interaktionen

Myelotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig myelosuppressive Substanzen verabreicht werden, aufgrund des potentiellen Risikos erhöhter Hämatotoxizität. Da unter der Behandlung mit Flucytosin eine Leukopenie (insbesondere eine Neutropenie, oft mit Thrombozytopenie) auftreten kann, müssen bei gleichzeitiger Verabreichung von Zytostatika unter Umständen tägliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden.

Zu möglichen Interaktionen zwischen Flucytosin und Cytarabin liegen widersprüchliche Berichte vor. Die antimykotische Wirksamkeit von Ancotil könnte durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, sind engmaschige Kontrollen der Blutspiegel erforderlich.

Inkompatibilitäten

Infusionslösungen von Ancotil und Amphotericin B sind getrennt zu verabreichen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Flucytosin bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor.

Flucytosin passiert die Plazentaschranke. In tierexperimentellen Studien erwiesen sich Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil als teratogen und embryotoxisch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «potentielle Teratogenität», und «Präklinische Daten»). Der Metabolismus beim Menschen unterscheidet sich jedoch möglicherweise von jenem beim Tier (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Über eine Anwendung von Flucytosin beim Menschen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons liegen nur wenige Fallberichte vor. In diesen Fällen wurde kein schädigender Einfluss auf den Foeten beobachtet. Schädliche Auswirkungen bei einer Anwendung während des ersten Trimenons können hingegen nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund dieser Befunde darf Ancotil während des ersten Schwangerschaftstrimenons nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und Fehlen geeigneter Behandlungsalternativen angewendet werden.

Auch im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon (sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Kontrazeption) sollte eine Anwendung von Ancotil nur erfolgen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Ancotil während einer Schwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin über das teratogene Risiko informiert sowie eine sorgfältige prä- und postnatale Überwachung des Kindes durchgeführt werden.

Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte beim Neugeborenen aufgrund des Sicherheitsprofils von Flucytosin eine Überwachung der hämatologischen und hepatischen Parameter erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Ancotil darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Ancotil sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das Knochenmark. Schwere unerwünschte Wirkungen können bei erhöhten Flucytosin-Serumkonzentrationen auftreten (z.B. wenn bei Niereninsuffizienz keine adäquate Dosisanpassung erfolgt).

Die unerwünschten Wirkungen manifestieren sich meist in den ersten 2-3 Therapiewochen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter Anwendung von Flucytosin in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben werden dabei folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich seltener Fälle einer aplastischen Anämie).

Selten: Eosinophilie, Agranulozytose, (irreversible) Knochenmarktoxizität mit Panzytopenie und Knochenmarksuppression mit letalem Ausgang bei immunsupprimierten Patienten.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria).

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokaliämie.

Nicht bekannt: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Selten: Halluzinationen

Nicht bekannt: Konzentrationsschwierigkeiten, Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Sedierung.

Selten: Parästhesien, periphere Neuropathie, Krampfanfälle.

Nicht bekannt: Ataxie, Parkinsonismus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Hörverlust.

Herzerkrankungen

Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Funktionsstörungen, Myokardtoxizität.

Nicht bekannt: Tachykardie, Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Brustschmerzen, Atemstillstand.

Selten: akute respiratorische Insuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Bauchschmerzen.

Selten: Colitis ulcerosa.

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Ulcus duodeni, gastrointestinale Blutungen, Darmperforation.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen, Leberfunktionsstörungen.

Selten: Hepatitis, Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang.

Nicht bekannt: erhöhte Bilirubinwerte, Ikterus, Hepatomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Nicht bekannt: Photosensivitität, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Niereninsuffizienz.

Nicht bekannt: Erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und/oder Stickstoffwerte, Kristallbildung im Urin.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Müdigkeit, Schwäche, Pyrexie.

Überdosierung

Serumkonzentrationen von mehr als 100 mg/l über längere Zeit können mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen einhergehen.

Symptome

Bei Überdosierung sind ausgeprägte Manifestationen der bekannten unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu erwarten, insbesondere Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Blutbildveränderungen (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und Transaminasenanstieg.

Behandlung

Leichtere Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie Knochenmarkschädigung und Transaminasenanstieg sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich vollständig reversibel.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist aufrechtzuerhalten (ggf. auch intravenös), da Flucytosin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Eine möglichst frühzeitige forcierte Diurese ist angezeigt.

Die hämatologischen Parameter müssen engmaschig überprüft und die Leber- und Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Sollten hierbei Abweichungen von der Norm auftreten, müssen geeignete therapeutische Massnahmen ergriffen werden. Da eine Hämodialyse die Serumkonzentrationen bei anurischen Patienten nachweislich herabsetzt, kann diese Methode bei der Behandlung einer Überdosierung in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX01

Wirkungsmechanismus

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNA-Synthese der Pilze zurückzuführen sind.

Die empfindlichen Erregerzellen haben die Fähigkeit, Flucytosin aufzunehmen und mit Hilfe einer spezifischen Cytosindesaminase zu 5-Fluorouracil zu desaminieren; dessen Einbau in die RNA der Erreger (mit nachfolgenden Fehlern in der Proteinsynthese) steht in einer quantitativen Beziehung zur fungistatischen Wirkung. Nach längerem Kontakt mit dem Wirkstoff tritt bei zahlreichen Erregern auch eine fungizide Wirkung ein.

Antimykotische Aktivität:

Flucytosin ist in vitro und in vivo gegen verschiedene Pilzspezies wirksam, insbesondere gegen Hefen wie Candida spp. und Cryptococcus neoformans sowie gegen die Erreger der Chromoblastomykose.

Auch gegenüber Aspergillen wirkt Flucytosin zumindest fungistatisch.

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida-Species extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90% der getesteten Stämme variierte bei Candida-Spezies zwischen 0,12 µg/ml und 1 µg/ml).

Spezies

NCCLS* MHK50 (µg/ml)(range)

NCCLS* MHK90 (µg/ml)(range)

Candida albicans

0,25

1

Candida glabrata

0,12

0,12

Candida tropicalis

0,25

1

Candida parapsilosis

0,12

0,25

Candida krusei

16

32

Candida guilliermondii

0,12

0,5

Candida dubiniensis

0,12

0,12

Candida lusitaniae

0,12

0,5

Candida famata

0,12

0,5

Candida kefyr

0,12

1

Sonstige Candida. spp.

1

32

Alle Candida species

0,12

1

Cryptococcus neoformans

8

(0,5) – 16 (≥64)

Aspergillus fumigatus

(2) 8 – 16 – (>256)

Aspergillus flavus

(0,25) –2 – (4)

Aspergillus terreus

(<0,25) – 1,5 – (>256)

Fonsecaea pedrosoi

NA (6,25 – 25)

Phialophora verrucosa

NA (6,25 – 12,5)

Fonsecaea compacta

NA (3,12 – 12,5)

Rhinocladiella aquaspersa

NA (6,25 – 25)

Cladosporium carrionii

NA (3,12 – 50)

Torulopsis glabrata

0,12

0,12

* MHK (minimale Hemmkonzentration), bei der 50 bzw. 90% der getesteten Stämme gehemmt werden.

Breakpoints: sensibel (S) ≤4 µg/ml; intermediär (I) 8 bis 16 µg/ml; resistent (R) ≥32 µg/ml

NA: Daten nicht verfügbar

Resistenzentwicklung

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet. Bei Candida spp. sind sie, mit Ausnahme von C. krusei (dort 28% resistent), jedoch sehr selten.

Sekundärresistenzen können insbesondere bei Flucytosin-Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird eine Flucytosin-Monotherapie nicht empfohlen.

Eine Resistenztestung vor Therapiebeginn und während der Behandlung wird empfohlen.

Bei mehreren Erregerspezies konnte mit der Kombination von Flucytosin mit Amphotericin B in vitro und in vivo eine synergistische Wirkung gezeigt werden. Besonders ausgeprägt war diese bei Erregern mit geringer Empfindlichkeit gegen Flucytosin.

In vitro Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B:

SpeziesDurchschnittliche MHK (µg/ml)KombinationDurchschnittliche MHK (µg/ml) in Kombination
AncotilAMB
Candida albicans0,8150,112Ancotil + AMB0,087 (Ancotil + AMB)
Candida glabrata0,0370,340Ancotil + AMB0,027 (Ancotil + AMB)
Candida (alle Stämme)0,4240,171Ancotil + AMB0,071 (Ancotil + AMB)
Aspergillus (alle Stämme)16 (median)2 (median)Ancotil + AMB1 (Ancotil) (median)
Amphotericin B (AMB)

Pädiatrische Population

Die Datenlage zur Anwendung von Flucytosin in der pädiatrischen Population ist limitiert. Die Empfehlungen stützen sich daher überwiegend auf eine Extrapolation von Erwachsenen-Daten.

Zur Anwendung von Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B bei der Behandlung von Früh-/Neugeborenen mit ZNS-Candidiasis liegen einzelne Bericht vor, jedoch war die eingesetzte Dosis unterschiedlich.

Aufgrund der hohen Variabilität der Plasmaspiegel mit möglicher Akkumulation in dieser Altersgruppe und des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen sollte eine Behandlung mit Flucytosin in der pädiatrischen Population nur unter engmaschiger Überwachung der Serumspiegel erfolgen; dies gilt insbesondere für Kinder <2 Jahren. Grundsätzlich sind die jeweils geltenden Therapie-Richtlinien zu beachten.

Pharmakokinetik

Distribution

Flucytosin wird umfassend in die Körpergewebe und –flüssigkeiten (einschliesslich Liquor) verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung ist minimal (<5%). Die Konzentrationen in Liquor und Peritonealflüssigkeit betragen etwa 75% der Serumkonzentrationen.

Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil passieren die Plazentaschranke.

Metabolismus

Flucytosin wird vom Menschen nur in geringem Umfang metabolisiert. Unter anderem erfolgt zu einem geringen Anteil, vermutlich durch Darmbakterien, eine Umwandlung in 5-Fluorouracil (5-FU). 5-FU macht jedoch nur etwa 4% der Gesamtexposition aus.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2.4 bis 6 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch aussschliesslich mittels glomerulärer Filtration. 5-FC wird zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Flucytosin bei Patienten <18 Jahre liegen nur limitierte Daten vor.

Bei Früh- und Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Flucytosin aufgrund der noch nicht vollständig erreichten Nierenreife verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Flucytosin je nach Grad der Nierenfunktionseinschränkung auf 30-250 Stunden verlängert. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der Eliminationskonstanten von Flucytosin und der endogenen Creatininclearance. Es ist daher streng auf eine entsprechende Dosisanpassung zu achten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Flucytosin ist aufgrund seiner geringen Proteinbindung gut dialysierbar. Die Clearance von Flucytosin bei der Hämodialyse entspricht dabei jener des Creatinins. Publizierte Daten nach einer Einzeldosis zeigen, dass durch eine Hämodialyse 65-75% der applizierten Dosis entfernt werden. Eine Peritnealdialyse ist ähnlich wirksam. Entsprechend muss nach einer Dialyse eine erneute Dosis appliziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «eingeschränkte Nierenfunktion», sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität ist bei Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsbereiches kein Risiko für den Menschen zu erwarten.

In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosinum verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.

Flucytosin zeigte bei Ratten eine teratogene und embryotoxische Wirkung nach oraler oder parenteraler Gabe von 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr (240 mg/m2 bzw. das 0,043-fache der humanen Tagesdosis).

Der Metabolit 5-Fluorouracil ist in vitro und in Mäusen als genotoxisch einzustufen. Embryotoxische und teratogene Eigenschaften wurden bei Mäusen und Ratten gezeigt.

5-Fluorouracil ist als potentiell teratogen für den Menschen eingestuft.

Bei verschiedenen Spezies (Ratten und syrische Goldhamster) traten Missbildungen an Gaumen, Skelett, Schwanz und Extremitäten sowie Defekte im Nervensystem auf.

Embryotoxische Effekte (kleine Foeten, foetale Resorption) wurden bei Affen beobachtet, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ancotil, Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Flucytosin kann die zweistufige enzymatische Messung des Kreatininspiegels beeinträchtigen und zum falsch-positiven Diagnoseergebnis einer Azotämie führen. Zur Kreatininmessung sind daher andere Methoden angezeigt.

Die Jaffe-Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufbewahrung: unbedingt zwischen 18 und 25 °C.

Aufbewahrung unter 18 °C kann Ausfällungen zur Folge haben.

Aufbewahrung über 25 °C kann Umwandlung in das Zytostatikum 5-Fluorouracil bewirken (nicht sichtbar).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40467 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

August 2015.

Verwendung dieser Informationen

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