Remodulin Inf Loes 20 Mg/20ml Vial 20 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Treprostinil (als Natrium-Treprostinil)

Hilfsstoffe: Natriumcitrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Metakresol 3 mg/ml (Konservans)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Vials mit 1 mg Treprostinil/ml; 2.5 mg Treprostinil/ml; 5 mg Treprostinil/ml; 10 mg Treprostinil/ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung von primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonal arterieller Hypertonie mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV (Einteilung nach der New York Heart Association).

Dosierung/Anwendung

Initialdosis

Remodulin wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.

CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.

Dosisanpassungen

Das Ziel der chronischen Dosisanpassung ist, die Dosis zu finden, welche die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche. Dosis-abhängige unerwünschte Wirkungen können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die Nebenwirkung möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwindet. Sollte eine Nebenwirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.

Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion in derselben Dosisrate wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis erforderlich.

In Langzeitanwendungsstudien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosisraten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.

Kinder und Jugendliche

Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.

Subkutane Dauerinfusion

Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:

Infusionsrate (ml/h):

21880.png

* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng

Intravenöse Dauerinfusion

Verdünntes Remodulin wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer Pumpe für intravenöse Applikation infundiert.

Es kann auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle verabreicht werden, vorzugsweise in eine grosse Vene. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Medikamentes zu minimieren.

Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Remodulin-Lösung haben muss:

Endkonzentration der verdünnten Remodulin-Lösung (mg/ml):

21881.png

Berechnung der notwendigen Menge Remodulin, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser ad inject. oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:

Volumen von zu verwendendem Remodulin (ml):

21882.png

Die berechnete Menge Remodulin wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.

Anwendung

Die Behandlung mit Remodulin wird im Spital unter ärztlicher Überwachung begonnen. Remodulin wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert.

Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Das Remodulin Vial ist bei der subkutanen Applikation Teil der Pumpe. Das Infusionsbesteck und das entsprechende Arzneimittelreservoir muss alle 48 bis 72 Stunden gewechselt werden.

Bei der intravenösen Applikation wird ein zentraler Dauerkatheder gesetzt. Remodulin wird über eine kleine Pumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, dauernd mit konstantem Fluss freigesetzt. Für die intravenöse Applikation wird Remodulin verdünnt eingesetzt. Die Lösung wird über einen feinen Polyvinyl-Schlauch zur Nadel transportiert.

Bei der intravenösen Infusion muss die verdünnte Lösung (wegen der Stabilität von Remodulin) zumindest alle 48 Stunden gewechselt werden.

Im Spital wird den Patienten bzw. Patientinnen vom Personal der Gebrauch der Pumpe, das Einsetzen des Infusionsbestecks, der Ersatz des Remodulin-Reservoirs und der Einsatz der Dauerinfusion genau erklärt. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.

Die Durchflussrate von Remodulin wird jede Woche neu eingestellt. Meistens wird die Dosierung in Abhängigkeit der Symptome der pulmonalen Hypertonie leicht erhöht. Falls unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosierung nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin angepasst.

Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben.

Es ist wichtig, dass die richtige Remodulin-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.

Ein schlechtes Funktionieren der Pumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie führen. Im Falle eines Unterbruchs des Flusses von Remodulin sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Pumpe einzuhalten. Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Remodulin in Reserve halten.

Die Infusionspumpe, mit der Remodulin appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:

– klein und leicht sein,

– die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 ml/h für die s.c Infusion sowie von ca. 0.05 ml/Std. für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 ml pro Stunde.

– sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben,

– eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen,

– mit positivem Druck betrieben werden,

– das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.

Remodulin ist in Konzentrationen von 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml erhältlich.

Die Tabellen als Dosierungshilfen sind am Ende der Fachinformation aufgeführt.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Remodulin nur mit Vorsicht angewendet und der Patient eng bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Remodulin überwacht werden (vgl. Pharmakokinetik).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung noch vorsichtiger vorgenommen werden (vgl. Pharmakokinetik).

Anwendung bei Übergewicht

Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil (vgl. Pharmakokinetik).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Remodulin oder gegenüber strukturverwandten Stoffen von Treprostinil.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Remodulin sollte nur von Spezialärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie eingesetzt werden. Die Entscheidung zum Therapiebeginn mit Remodulin sollte im Wissen erfolgen, dass die Therapie mit grosser Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, möglicherweise über Jahre durchgeführt werden muss. Die Fähigkeit des Patienten, Remodulin zu applizieren und das Infusionssystem zu pflegen, sollte berücksichtigt werden.

Remodulin sollte nur subkutan oder in verdünnter Form intravenös verabreicht werden.

Remodulin ist ein stark wirkender pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die Behandlung mit Remodulin muss daher mit entsprechend ausgebildetem Personal und einer Ausrüstung für eine physiologische Überwachung und Notfallbehandlung begonnen werden. Die Dosisanpassungen wurden in den klinischen Studien aufgrund der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der Nebenwirkungen von Remodulin vorgenommen.

Bei Patienten, die Remodulin mittels intravenöser Infusion erhalten haben, wurde über Zentralvenenkatheter-assozierte Bakteriämien und Sepsis berichtet. Diese Risiken hängen mit dem Verabreichungssystem zusammen. Ärzte sollten berücksichtigen, dass Patienten mit Langzeit-Zentralvenenkatheter mit Gram-negativen und Gram-positiven Keimen infizieren können. Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Medikamentes zu minimieren.

Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder ein starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors (z.B. Gemfibrozil) kann zu einer erhöhten Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil führen. Bei einer erhöhten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit eines verstärkten Auftretens von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von Treprostinil. Daher ist eine Herabsetzung der Dosis in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP2C8-Enzyminduktors (z.B. Rifampicin) kann zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Bei einer verminderten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten klinischen Wirksamkeit. Daher ist eine höhere Dosierung von Treprostinil in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren kann eine weitere Senkung des Blutdrucks verursachen.

Wenn gleichzeitig andere Thrombozyten-Aggregationshemmer oder Antikoagulantien verabreicht werden, kann Remodulin das Risiko einer Blutung erhöhen.

In klinischen Studien traten bei Patienten mit folgenden Arzneimitteln keine problematischen klinischen Manifestationen während der Behandlung mit Remodulin auf: Antikoagulantien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere. Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga kann Remodulin die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogen-Aktivators (t-PA) durch die Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.

Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) und Warfarin (25 mg/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Es wurden weder erkennbare pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen zwischen Remodulin und Warfarin festgestellt. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.

Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.

Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminduktoren/-inhibitoren

Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Remodulin über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z.B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Rifampicin: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung des CYP2C8-Enzyminduktors Rifampicin zu einer (um etwa 20-30%) verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Remodulin über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden. Wird Rifampicin im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

CYP2C8-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Wird ein CYP2C8-Induktor im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Bosentan

In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Remodulin über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden.

Sildenafil

In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Remodulin über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt.

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Remodulin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch ausgeschieden und vom Kind systemisch aufgenommen wird. Daher sollte während der Stillzeit Remodulin nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Interpretation der Nebenwirkungen ist dadurch erschwert, dass einzelne klinische Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z.B. Schwindel, Ohnmacht) ähnlich sind. Unerwünschte Wirkungen, die wahrscheinlich auf die zugrunde liegende Krankheit zurückzuführen sind, schliessen Atemnot, Müdigkeit, Brustschmerzen, rechtsventrikulärer Herzschlag und Blässe ein.

Einige unerwünschte Wirkungen können eindeutig Remodulin zugeschrieben werden. Die häufigsten bei der subkutanen Anwendung sind Reaktionen an der Infusionsstelle (83%) und Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), welche aber von den meisten Patienten ertragen werden. Den Reaktionen an der Infusionsstelle wurden alle Ereignisse wie Erytheme, Verhärtungen, Hautausschlag usw. ausser Schmerzen oder Blutungen/blaue Flecken zugeordnet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Ödeme.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).

Gefässe

Häufig: Vasodilatation.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (22%), Übelkeit (19%).

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag (12%).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Kieferschmerzen (13%).

Allgemein

Häufig: Schmerzen.

Reaktionen an der Applikationsstelle

-Erytheme, Verhärtungen, Hautausschlag usw. (83%),

-Schmerzen an der Infusionsstelle (85%),

-Blutungen oder blaue Flecken an der Infusionsstelle (21%).

Ereignisse, die in der klinischen Praxis aufgetreten sind

Zusätzlich zu den unerwünschten Reaktionen, die in klinischen Studien aufgetreten sind, wurden folgende Ereignisse bei der Anwendung von Remodulin nach Zulassung berichtet: Da diese freiwillig von einer Population von unbekannter Grösse berichtet wurden, können keine Einschätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden. Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion, Infektion des Blutkreislaufs in Zusammenhang mit dem Zentralvenenkatheter, Sepsis, Bakteriämie, Infektion an der Infusionsstelle, Abszessbildung an der subkutanen Infusionsstelle, Thrombozytopenie, Blutungen im Bereich der Infusionsstelle und Knochenschmerzen.

Ausserdem wurde gelegentlich über generalisierte Hautausschläge, die manchmal makulöser oder papulärer Natur waren, und Cellulitis berichtet.

Überdosierung

Die Zeichen und Symptome der Überdosierung mit Remodulin während der klinischen Studien sind ähnlich den erwarteten dosis-limitierenden pharmakologischen Wirkungen von Remodulin, wie Fieberhitze, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend und verschwanden nach einer Dosisreduktion oder nach Abbruch der Behandlung. In vereinzelten Fällen wurde auch eine Entgleisung der pulmonalen arteriellen Hypertonie beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC21

Remodulin ist ein synthetisches Prostazyklin.

Wirkungsmechanismus

Die pharmakologischen Hauptwirkungen von Treprostinil bestehen in der direkten Vasodilatation des systemischen arteriellen und pulmonären Gefässbettes und der Hemmung der Thrombozytenaggregation. Beim Tier führt die gefässerweiternde Wirkung eine Senkung der Nachlast des rechten sowie des linken Ventrikels und eine Erhöhung des Herzschlag- sowie des Systolenvolumens herbei. Die Auswirkung von Treprostinil auf den Herzrhythmus beim Tier hängt von der verabreichten Dosis ab. Es wurde keine nennenswerte Beeinflussung der Herzüberleitung beobachtet.

Pharmakodynamik

Sämtliche Ergebnisse zweier randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder Grundstudien haben gezeigt, dass die durchschnittliche Besserung der folgenden hämodynamischen Parameter nach einer 2-wöchigen Behandlung mit Remodulin in Verbindung mit der klassischen Behandlung in Bezug auf Vergleichswerte ausgeprägter war als mit Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung: Senkung des maximalen arteriellen Pulmonaldrucks (mAPD), des arteriellen pulmonalen Widerstands (APW), des pulmonalen Gefässwiderstand-Indexes (PVRI) und des systemischen Gefässwiderstand-Indexes (SVRI) sowie Erhöhung der inspiratorischen Kapazität und der venösen Sauerstoffsättigung.

Klinische Wirksamkeit

Die Bewegungsfähigkeit von Patienten wurde mit Hilfe eines Gehtest sechs Minuten lang gemessen; sie war bei Patienten, die 12 Monate lang zusammen mit einer klassischen Behandlung eine subkutan verabreichte Infusion von Remodulin erhalten hatten (n= 232), besser (Median 10 m versus 0 m) als bei Probanden unter Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung (n= 236) (p= 0,0064). Die Besserung war bereits nach 6 Wochen Behandlung sichtbar. Die bessere Bewegungsfähigkeit war mit einer statistisch signifikanten Besserung der Dyspnoe und Müdigkeit, die nach der Dyspnoe-Müdigkeit-Skala von Borg bewertet worden war, sowie einer pulmonalen arteriellen Hypertension verbunden.

Pharmakokinetik

Absorption

Wird Remodulin subkutan infundiert, werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen normalerweise 15 bis 18 Stunden nach Beginn der Therapie erreicht und sind bei Infusionsraten von 2.5 bis 125 ng/kg/min proportional zur Dosis. Remodulin wird als subkutane Infusion vollständig resorbiert.

Distribution

Bei gesunden Probanden erreichten die Plasmakonzentrationen nach subkutaner Verabreichung um 1 Uhr nachts und um 10 Uhr morgens ein Maximum sowie um 7 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags ein Minimum. Die Maxima lagen etwa 20 bis 30% höher als die Minima. Eine Dosisanpassung aufgrund der Tagesschwankungen wird nicht als nötig erachtet.

Das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei 1.1 l/kg und die Plasma-Clearance bei 589 ml/kg/h. Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Remodulin zeigte eine Bioäquivalenz im Steady state in einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Metabolismus

Remodulin wird zu einem grossen Teil hepatisch metabolisiert. An der Metabolisierung von Treprostinil ist hauptsächlich CYP2C8 und zu einem geringen Anteil CYP2C9 beteiligt. Auf Grund von in vitro-Daten mit humanen P450 hemmt Remodulin CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht. Ob Remodulin P450 Isoenzyme induziert, ist derzeit am Menschen nicht untersucht.

Es wurde kein einzelner Hauptmetabolit von Treprostinil beobachtet. Im Urin wurden 5 Metaboliten in einer Menge von 10 bis 15% der verabreichten Dosis gefunden, insgesamt 64%. 3 der Metaboliten sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyloctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronid-Konjugat und einer ist nicht identifiziert. Nur 3.7% wurden unverändert im Urin gefunden.

Elimination

Bei subkutaner Applikation zeigt Treprostinil eine scheinbare Eliminationshalbwertszeit von 1.3 h verglichen mit 45 min bei intravenöser Verabreichung.

In einer Studie bei gesunden Probanden mit 14C-Treprostinil wurden über einen Zeitraum von 224 h 78.6% der verabreichten Dosis im Urin und 13.4% in den Faeces gefunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder und Jugendliche: Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.

Leberfunktion: Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung (Pugh A,B) um 61 bis 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden, während die Halbwertszeit unverändert blieb. Aufgrund dieser Resultate sollte bei diesen Patienten die Initialdosis verabreicht sowie Dosisanpassungen mit Vorsicht vorgenommen werden. In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Nierenfunktionsstörungen: Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten. Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor. In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.

In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/Min. bzw. 200 ng/kg/Min. als nicht toxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Remodulin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Kompatibilitäten

Wasser für Injektionszwecke und 0.9% wässrige NaCl-Lösung

Haltbarkeit

Ungeöffnete Vials dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Einmal angestochene Vials dürfen höchstens während 30 Tagen verwendet werden.

Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/ml bis 0.13 mg/ml belegt.

Subkutane Anwendung

Das Infusionsbesteck (inkl. Lösungsreservoir) ist alle 48 bis 72 h auszuwechseln.

Intravenöse Anwendung

Die verdünnte Lösung muss zumindest alle 48 Stunden gewechselt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) ausserhalb der Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Bezüglich Anwendung der Pumpe vergleiche «Dosierung/Anwendung».

Zulassungsnummer

56'120 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

September 2015.

Dosierungshilfe für die s.c. Applikation

(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)

21940.png

21941.png

21943.png

21944.png

Dosierungshilfe für die i.v. Apllikation

(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)

21946.png

  

21948.png

21949.png

21950.png

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.