Nexavar Filmtabl 200 Mg 112 Stk

Nexavar Filmtabl 200 Mg 112 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sorafenib als Sorafenib-Tosylat.

Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Zellulose, Hypromellose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Macrogol; Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Eisenoxid rot (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und palliativer oder adjuvanter Vortherapie mit Cytokinen (IL-2, IFN).

Behandlung von Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg (2 Tabletten à 200 mg) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg).

Nexavar Filmtabletten können auf nüchternen Magen oder zusammen mit einer leichten, fettarmen Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden.

Wenn kein weiterer klinischer Nutzen erwartet wird oder bei Auftreten nicht tolerierter Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Dosisreduktion bei Nierenzellkarzinom und Leberzellkarzinom

Das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis und/oder einen Unterbruch der Behandlung mit Nexavar notwendig machen. Im Bedarfsfall wird eine Dosisreduktion auf 200 mg (1 Tablette) 2× täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 400 mg) empfohlen.

Dosisreduktion bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom

Im Bedarfsfall sollte die Dosis auf 600 mg täglich bei geteilter Gabe (zwei Tabletten zu 200 mg und eine Tablette zu 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) verringert werden.

Ist eine weitere Dosisreduktion erforderlich, kann Nexavar auf eine Tagesdosis von 400 mg (1 Tablette zu 200 mg 2× täglich), in einem weiteren Dosisreduktionsschritt auf 200 mg pro Tag, reduziert werden. Nach Besserung von nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Nexavar-Dosis wieder gesteigert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Anwendung von Nexavar bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Geschlecht, Körpergewicht

Eine Anpassung der Dosierung auf Grund des Geschlechts oder des Körpergewichtes des Patienten ist nicht notwendig.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Patienten mit einer milden, mässigen oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Dialysepatienten vor.

Ein Monitoring des Wasser- und Elektrolythaushalts bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird empfohlen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Patienten mit einer leichten bis mässig-gradigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Rash sind die häufigsten Hautreaktionen. Im Allgemeinen sind sie leicht bis mittelschwer und treten in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nexavar auf. Je nach Schweregrad ist eine topische Behandlung, eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In schwerwiegenden oder persistierenden Fällen muss die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.

Es wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertonie festgestellt. Diese war in der Regel mild bis mässig, trat in einer frühen Phase der Behandlung auf und sprach auf Standardtherapien an. Der Blutdruck sollte unter der Behandlung mit Nexavar regelmässig überprüft und im Bedarfsfalle behandelt werden. Im Falle einer schweren oder persistierenden Hypertonie oder falls eine hypertensive Krise nicht abklingt, muss ein Abbruch der Behandlung mit Nexavar in Betracht gezogen werden.

Die Inzidenz von Herzmuskelischämie bzw. Myokardinfarkt war in einer klinischen Studie unter Nexavar höher als unter Placebo, bei Patienten mit Nierenzellkarzinom 4.9% vs. 0,4% und bei Patienten mit Leberzellkarzinom 2,7% vs. 1,3%.

Patienten mit instabiler Erkrankung der Koronarien oder einem kürzlich erfolgten Myokardinfarkt waren von der Teilnahme an diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, welche während der Behandlung mit Nexavar eine Herzmuskelischämie und/oder einen Myokardinfarkt entwickeln, sollte der Unterbruch bzw. Abbruch der Behandlung mit Nexavar erwogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Nexavar das QT/QTc-Intervall verlängert, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Wenden Sie Sorafenib mit Vorsicht bei Patienten an, bei denen eine QTc-Verlängerung besteht oder die eine QTc-Verlängerung entwickeln könnten, wie beispielsweise Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulativen Anthrazyklin-Dosis behandelt werden, Patienten, die bestimmte antiarrhythmische Medikamente oder andere Arzneimittel einnehmen die zu QT-Verlängerungen führen, sowie Patienten mit Elektrolytstörungen wie beispielsweise Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Nexavar bei diesen Patienten angewendet wird, sollten eine regelmässige Überwachung mittels Elektrokardiogramm während der Behandlung sowie Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Calcium) in Erwägung gezogen werden.

Die Einnahme von Nexavar kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Sollte eine Blutung einen ärztlichen Eingriff erfordern, ist der Abbruch der Behandlung mit Nexavar in Betracht zu ziehen.

Aufgrund des potenziellen Risikos für Blutungen sollten tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltrationen bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom vor einer Behandlung mit Nexavar lokal behandelt werden.

Es wurde in seltenen Fällen über Blutungen und verlängerte Thromboplastinzeit (erhöhte INR) bei Patienten berichtet, welche gleichzeitig mit Warfarin und Nexavar behandelt wurden. Bei Patienten, welche gleichzeitig ein Coumarin-Präparat und Nexavar erhalten, sollten Gerinnung und das Auftreten von Blutungen besonders beobachtet werden.

Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt worden sind, wird empfohlen, als Vorsichtsmassnahme die Behandlung mit Nexavar vor grösseren chirurgischen Eingriffen zu unterbrechen. Gegenwärtig verfügt man nur über eine beschränkte Erfahrung, wann eine Behandlung mit Nexavar nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wieder aufgenommen werden kann. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme einer Nexavarbehandlung nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sollte auf Grund der individuellen Beurteilung des Fortschrittes der Wundheilung erfolgen.

Gastrointestinale Perforationen wurden gelegentlich (Inzidenz <1%) bei Patienten unter Nexavar beobachtet. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation sollte die Behandlung mit Nexavar abgebrochen werden.

Während der Anwendung von Nexavar bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird eine engmaschige Überwachung des Blutkalziumspiegels empfohlen. In klinischen Studien traten Hypokalzämien bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere bei Vorliegen eines anamnestisch bekannten Hypoparathyreoidismus, häufiger auf und waren schwerwiegender als bei Patienten mit Nieren- oder Leberzellkarzinom.

Nexavar beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression.

In der Phase-III Studie zum differenzierten Schilddrüsenkrebs lag der Ausgangsspiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) bei 99% der Patienten unter 0.5 mU/L. Eine Erhöhung der TSH - Spiegel auf über 0.5 mU/L (beeinträchtigte TSH-Suppression) wurde in 41% der mit Nexavar behandelten Patienten und in 16% der mit Placebo behandelten Patienten gemessen. Bei diesen Patienten betrug der mediane TSH  Wert unter Nexavar  Behandlung 1.6 mU/L und 25% dieser Patienten zeigten TSH-Spiegel über 4.4 mU/L.

Die TSH-Werte sollten monatlich überwacht werden und wenn nötig sollte die Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs angepasst werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz erhöht sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Falls bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Therapie mit Nexavar durchgeführt wird, sollten regelmässig Elekrolyte, Leberwerte einschliesslich Blutammoniak und Blutparameter kontrolliert werden.

Auf Grund der Resultate aus präklinischen Studien muss davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die weibliche und männliche Fertilität einschränken kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Untersuchungen zur Enzymhemmung

In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Sorafenib die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9 hemmt. Die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter durch UGT 1A1 metabolisiert wird, führte zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67-120%.

Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Nexavar mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glukuronidiert werden (z.B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.

CYP Substrate

Sorafenib hemmt in vitro CYP 2C19, CYP 2D6 und CYP 3A4. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib änderte die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP 3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP 2D6) oder Omeprazol (Substrat von CYP 2C19) die Kinetik dieser Substrate jedoch nicht. Aus diesem Grunde erscheint eine klinische pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich.

Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP 2B6, CYP 2C8 und CYP 2C9. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Paclitaxel zu einer Erhöhung statt einer Abnahme in der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP 2C8 entsteht. Daten mit anderen CYP 2C8 Substraten wie Rosiglitazon oder Repaglinid liegen nicht vor.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Cyclophosphamid wurde eine geringe Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber keine Abnahme der systemischen Exposition von 4-OH Cyclophosphamid, dem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich durch CYP 2B6 gebildet wird, beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin dass Sorafenib in vivo kein Inhibitor von CYP 2B6 ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Coumarin-Präparaten (CYP 2C9) ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4 Inhibitoren

Die Einnahme des starken CYP 3A4-Inhibitors Ketoconazol (1× täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP 3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.

CYP3A4 Induktoren

Die kontinuierliche gleichzeitige klinische Verabreichung von Rifampicin und Sorafenib führte zu einer Reduktion der AUC von Sorafenib um 37%. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen CYP 3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Dexamethason kann den Metabolismus von Sorafenib ebenfalls erhöhen und dadurch die Sorafenib-Konzentrationen senken.

Docetaxel

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2, verabreicht einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg zweimal täglich oder 400 mg zweimal täglich, verabreicht an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Zyklus), mit einer dreitägigen Dosierungspause rund um die Verabreichung von Docetaxel, führte zu einem 36-80%igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und zu einem 16-32%igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Klinische Erfahrungen zur Komedikation von Docetaxel und Sorafenib liegen nicht vor. Daher sollte diese Kombination nicht verabreicht werden.

Kombination mit Antibiotika

Die gleichzeitige Verabreichung von Neomycin interferiert mit dem enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Sorafenib führt. Bei gesunden Freiwilligen nahm nach fünftägiger Behandlung mit Neomycin die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% ab (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kombination mit Protonenpumpenhemmern

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung für Sorafenib notwendig. Daten mit anderen Protonenpumpeninhibitoren liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Nexavar sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Nexavar erhalten, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wenn Nexavar während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin unter Nexavar schwanger wird, muss sie über ein mögliches Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Beim Tier werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Frauen sollen während der Behandlung mit Sorafenib nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Nexavar unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Erbrechen und Übelkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (sehr häufig 1/10, häufig 1/100 bis <1/10, gelegentlich 1/1000 bis <1/100, selten ≥1/10'000 bis <1/1000, sehr selten <1/10'000, ohne Angabe (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden)) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Nexavar beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (33%).

Häufig: Follikulitis.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Lymphopenie (23%).

Häufig: Anämie (davon Fälle mit Grad 3 oder 4: 2,7%), Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische Reaktion.

Ohne Angabe: Angioödem.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreose.

Gelegentlich: Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (45%, Fälle mit Grad 3: 11%), Anorexie (25%), Gewichtsverlust (28%).

Häufig: Hypokalziämie (4.1%), Hyponaträmie, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Dehydrierung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Nervensystem

Häufig: Periphere sensorische Neuropathien (wie z.B. Dysästhesie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie), Dysgeusie.

Gelegentlich: reversible posteriore Leukoenzephalopathie.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus.

Herz

Häufig: kongestive Herzinsuffizienz (1.9%), Herzmuskelischämie, Myokardinfarkt.

Selten: QT-Zeit-Verlängerung.

Gefässe

Sehr häufig: Blutungen (alle Formen 20%) inklusive gastrointestinale Blutungen, Blutungen der Atemwege und Hirnblutungen; Hypertonie (22%).

Häufig: Hitzewallungen, Flush (Gesichtsrötung, Wärmegefühl).

Gelegentlich: Hypertensive Krise.

Atmungsorgane

Häufig: Stimmstörungen, Dyspnoe, Rhinorrhoe.

Gelegentlich: interstitielle Lungenkrankheit (mit lebens­bedrohlichem/tödlichem Verlauf).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (55%), Übelkeit (23%), Erbrechen (16%), Verstopfung (15%).

Häufig: Dyspepsie, Dysphagie, Stomatitis (inkl. Mundtrockenheit, Glossodynie), Schmerzen im Mundbereich, gastroösophagealer Reflux.

Gelegentlich: Gastritis, Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen.

Leber und Galle

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie (Ikterus), Cholecystitis, Cholangitis.

Selten: Toxische Hepatitis (mit lebensbedrohlichem/tödlichem Verlauf).

Niere und ableitende Harnwege

Häufig: Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Nephrotisches Syndrom.

Haut

Sehr häufig: trockene Haut (12%), Rash (30%), Alopezie (33%), Hand-Fuss-Syndrom (31%), Pruritus (17%).

Häufig: Keratoakanthome/Plattenepithelkarzinom, Akne, exfoliative Dermatitis, Schuppung.

Gelegentlich: Ekzeme, Erythema (inkl. mukosale und multiforme).

Ohne Angabe: «Radiation Recall» Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse (mit möglichem lebensbedrohlichem/tödlichem Verlauf).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (10%).

Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe.

Ohne Angabe: Rhabdomyolyse.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Schmerzen (inkl. generalisierte Schmerzen, Schmerzen im Unterleibsbereich, Kopfschmerzen und Knochenschmerzen, Schmerzen im Mund und Tumorschmerzen (total 44%)), Fieber (10%).

Häufig: Influenzaartige Erkrankung, Asthenie, Schleimhautentzündung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Lipasewerte erhöht (41%, Fälle mit Grad 3/4: 10%), Amylasewerte erhöht (30%).

Häufig: Transaminasewerte erhöht (ALT und/oder AST).

Gelegentlich: Alkalische Phosphatase erhöht, Thromboplastinzeit (INR) erhöht.

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Sorafenib ist nicht bekannt. Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden, und, falls notwendig, unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Sorafenib inhibiert die Aktivität der RAF-Kinase (Serin-/Threoninkinase) und der Rezeptortyrosinkinasen KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β. Sorafenib weist in vivo und in vitro sowohl antiproliferative wie auch antiangiogene Eigenschaften auf. In athymischen Mäusen wurde durch Sorafenib die Entwicklung von Neoplasmen aus Renca-Zellen (einer Nierenzellkarzinomlinie der Maus) sowie das Wachstum eines breiten Spektrums von humanen Tumor-Xenotransplantaten unterdrückt. Die Inhibition des Wachstums dieser Modelltumoren war mit einer Reduktion der tumorassoziierten Angiogenese verbunden.

Sorafenib hemmte das Tumorwachstum humaner hepatozellulärer Karzinome und Tumor-Xenotransplantate mehrerer anderer menschlicher Tumoren in immundefizienten Mäusen.

In einem Modell des humanen hepatozellulären Karzinoms konnte eine Reduktion der Gefässneubildung und der Aktivität der Tumorzellsignale sowie eine Steigerung der Apoptose des Tumors festgestellt werden.

Klinische Wirksamkeit

Nierenzellkarzinom

In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2× täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.

In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, CI 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Überleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, CI 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs. 0.0%.

In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Überleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).

Leberzellkarzinom

In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Nexavar gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p <0.001).

Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Nexavar-Arm (HR 0.58, p <0.001).

In der Ansprechrate fand sich mit 2.34 vs. 0.66% kein signifikanter Unterschied.

Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Nexavar behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Nexavar behandelt.

Schilddrüsenkarzinom

In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem, Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Nexavar oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.

Im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Nexavar beobachtet (HR 0.587; 95% CI 0.454, 0.758; p<0.0001).

Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Nexavar gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% CI 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Nexavar-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).

Pharmakokinetik

Absorption

Die relative Bioverfügbarkeit von Nexavar Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38–49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.

Wird Nexavar zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, ist die AUC um etwa 30% verringert.

Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2× täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Nexavar während 7 Tagen führte zu einer 2,5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.

Bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs liegen die steady state Spiegel etwa 2× höher als bei den anderen Tumoren.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Sorafenib beträgt 99,5%.

Metabolismus

Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70–85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.

Bisher sind acht Sorafenibmetaboliten identifiziert worden, fünf davon konnten im Plasma nachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit im Plasma, das Pyridin-8-oxid von Sorafenib, zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9–16% der zirkulierenden Sorafenibanalyten.

Elimination

77% der Gesamtdosis werden in den Fäzes und 19% der Dosis als Glukuronide im Urin ausgeschieden. Unverändertes Sorafenib wurde in den Fäzes (51% der Gesamtdosis), nicht aber im Urin wieder gefunden. Es besteht ein beträchtlicher enterohepatischer Kreislauf.

Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter oder Geschlecht der Patienten haben keinen Einfluss auf die Kinetik von Sorafenib.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Sorafenib liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.

Zur Kinetik von Sorafenib bei Dialysepatienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die präklinische Untersuchung der Sicherheit von Sorafenib erfolgte bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen. Die wiederholte Gabe von Sorafenib führte zu leichten bis mässigen Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) an verschiedenen Organen. Nach wiederholter Verabreichung an jungen Hunden in der Wachstumsphase wurden Effekte an Zähnen und Knochen festgestellt.

Eine Sorafenibdosis von 600 mg/m² Körperoberfläche (entsprechend 1.2× der empfohlenen klinischen Dosis von 500 mg/m² Körperoberfläche) führte zu einer unregelmässigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte, bei 200 mg/m² Körperoberfläche wurde eine Knochenmarksdepression in der Umgebung der femoralen Wachstumsplatte festgestellt. Bei 600 mg/m² Körperoberfläche konnte eine Veränderung der Dentinzusammensetzung festgestellt werden. Bei adulten Hunden konnten diese Effekte nicht induziert werden.

Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO («Chinese Hamster Ovaries»)-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0,15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0,34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem («Mouse Micronucleus Assay») als genotoxisch.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität in Ratten und Mäusen wurde kein Hinweis auf ein direktes karzinogenes Potenzial von Sorafenib gefunden. Eine in zwei hochdosierten weiblichen Mäusen beobachtete Zunahme von Adenokarzinomen im Kolon wird als Folge von chronischer substanzbedingter intestinaler Hyperplasie und Entzündung gewertet und nicht als direkter tumorigener Effekt von Sorafenib.

Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel bei Tagesdosen von 150 mg/m² Körperoberfläche. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien bei der tiefsten untersuchten Sorafenibdosis von 30 mg/m² Körperoberfläche. Bei Hunden führte eine Sorafenibdosis von 600 mg/m² Körperoberfläche zu tubulärer Degeneration in den Hoden und von 1200 mg/m² Körperoberfläche zu Oligospermie.

Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert. Bei Ratten und Kaninchen war Sorafenib embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen. Die teratogenen Effekte wurden bei oralen Dosen von 6 mg/m² Körperoberfläche bei Ratten und 36 mg/m² Körperoberfläche bei Kaninchen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Sorafenib kann ein potentielles Risiko für die aquatische Umwelt und für Sedimente darstellen. Es ist persistent und hat ein Potenzial zu bioakkumulieren.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalverpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

57583 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

September 2014.

Verwendung dieser Informationen

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