Fabrazyme Trockensub 35 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Agalsidase Beta.

Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase identisch.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumphosphat-Heptahydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enzym-Ersatztherapie bei Patienten mit Morbus Fabry (α-Galaktosidase-A-Mangel). Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden für eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten evaluiert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Fabrazyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen verfügt.

Die empfohlene Dosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Für weitere Dosierungshinweise, siehe unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Nach einer initialen Dosis von 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten könnte eine Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen für die Erhaltung der GL-3 Clearance ausreichend sein. Daten hierzu sind begrenzt (21 Patienten, 18 Monate Behandlungsdauer, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Patienten über 65 Jahren ist nicht belegt, und zurzeit kann für diese Patienten kein Dosisschema empfohlen werden.

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8–18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren durchgeführt, und in dieser pädiatrischen Altersgruppe kann daher zurzeit kein Dosisschema empfohlen werden, da Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht belegt sind. Die Behandlung sollte von der Symptomatik abhängig gemacht werden.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es ist zu erwarten, dass fast alle Patienten – meist innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn – IgG-Antikörper gegen Agalsidase Beta entwickeln werden, wenn sie mit der genannten Anfangsdosis behandelt werden.

Nach bis zu zwei Jahren Therapie war bei 63% der antikörperpositiven Patienten eine signifikante Senkung des Antikörpertiters über diesen Zeitraum zu beobachten.

Bei den übrigen 37% der Patienten blieben die Antikörpertiter auf Plateauniveau.

Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-Antikörper nachgewiesen. Zwei dieser Patienten wurden anschliessend ohne Zwischenfälle erneut mit Fabrazyme exponiert und werden auch weiterhin behandelt.

Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase Beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes, während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase Beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Anfangs traten bei ca. der Hälfte der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Phase-3-Studie sowie deren Verlängerung wurden infusionsbedingte Reaktionen behandelt, indem die Infusionsrate verringert wurde, und die Patienten zuvor mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden behandelt wurden.

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Patienten, die während der klinischen Studien bei Behandlung mit Agalsidase Beta leichte oder mittelschwere, infusionsbedingte Reaktionen gezeigt haben, haben die Behandlung nach einer Reduzierung der Infusionsrate (~0,15 mg/Min; 10 mg/Std.) und einer Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden fortgesetzt.

Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Überempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schliessen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen sollte die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung zu beachten.

Die Wirkung der Behandlung mit Fabrazyme auf die Nierenfunktion kann bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenschädigung eingeschränkt sein.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Fabrazyme auf die Fertilität durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase Beta Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren.

Eine tierexperimentelle Studie weist keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus nach (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten gibt über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme, nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme berichtet wurden, bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen), die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig ≥10%, häufig ≥1–10% und gelegentlich ≥0,1–1%) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als gelegentlich definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Häufig: Schwindelgefühl, Somnolenz, Lethargie, Hypoästhesie, Synkope, brennendes Gefühl.

Gelegentlich: Hyperästhesie, Tremor.

Augenerkrankungen

Häufig: Verstärkte Tränenbildung, Sehstörungen.

Gelegentlich: Augenpruritus, okulare Hyperämie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Vertigo.

Gelegentlich: Aurikularschwellung, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Sinus-Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Rötung des Gesichts.

Häufig: Hypertonie, Blässe, Hypotonie, Hitzewallungen.

Gelegentlich: Peripheres Kältegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, verstopfte Nase, Engegefühl im Hals, pfeifender Husten.

Gelegentlich: Bronchospasmus, verstärkte Dyspnoe, Pharyngolaryngealschmerzen, Rhinorrhoe, Tachypnoe, Verengung der oberen Atemwege.

Ohne Häufigkeitsangabe: Hypoxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Schmerzen im oberen Bauchraum, Bauchbeschwerden.

Gelegentlich: Dyspepsie, Dysphagie, orale Hypoästhesie, Magenbeschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Urtikaria, Ausschlag, Erythem, generali­sierter Pruritus, makulo-papulärer Ausschlag, Gesichtsschwellung.

Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem, Livedo reticularis, erythematöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, Pigmentierungsstörung der Haut, Hautbeschwerden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelverspannungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schüttelfrost, Fieber, Kältegefühl.

Häufig: Brustbeschwerden, Hitzegefühl, Müdigkeit, Ödem der Gliedmassen, Brustschmerzen, Asthenie, Schmerzen, Gesichtsödem, Hyperthermie.

Gelegentlich: Abwechselndes Hitze- und Kältegefühl, grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktionen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem.

Untersuchungen

Ohne Häufigkeitsangabe: Verminderte Sauerstoffsättigung.

Infusionsbedingte Reaktionen bestanden meist aus Fieber und Schüttelfrost. Weitere Symptome umfassten leichte oder mittelschwere Dyspnoe, Engegefühl im Hals, Beschwerden in der Brustgegend, Gesichtsrötung, Juckreiz, Nesselsucht, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem, Rhinitis, Bronchospasmus, Tachypnoe, pfeifendes Atmen, erhöhter Blutdruck, niedriger Blutdruck, Tachykardie, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, infusionsbedingte Schmerzen einschliesslich Gliederschmerzen, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen.

Die infusionsbedingten Reaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die Verabreichung von nicht-steroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten entwickelten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion. Die Häufigkeit dieser Reaktionen war mit der Zeit rückläufig. Die Mehrheit dieser Reaktionen kann auf die Bildung von IgG-Antikörpern und/oder Komplementaktivierung zurückgeführt werden. Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-Antikörper nachgewiesen.

Pädiatrische Patienten

Eingeschränkte Daten lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten (im Alter über 7 Jahre) sich nicht von dem bei Erwachsenen beobachteten unterscheidet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB04

Wirkungsmechanismus

Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α-Galaktosidase-Aktivität führt zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Par­enchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohli­chen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mit Hilfe der Enzym­ersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; Damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.

Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase Beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom Gefässendothel und den Parenchymzellen in Lysosomen aufgenommen, vermutlich über die Mannose-6-Phosphat-, Mannose- und Asialoglykoprotein-Rezeptoren.

Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in einer Studie mit 16 Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.

In der ersten Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3 Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p <0,001).

Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p <0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3 Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut, als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase Beta behandelt wurden.

In der offenen Verlängerung der Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des Plasma GL-3 Wertes, eine Clearance der GL-3 Ablagerungen in den Endothelien der Hautgefässe (86% nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80% bzw. 100% in den Herzendothelien oder Nierenendothelien bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.

Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des Serumkreatininspiegels sowie Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkung der Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.

Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichen und Symptome durchgeführt worden ist, weisen die Ergebnisse ausserdem darauf hin, dass sich die Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymsubstitutionstherapie verringert und die Lebensqualität erhöht.

In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Plazebo erhielten (Risikosenkung = 53%, Intent-to-Treat-Population [p= 0,0577]; Risikosenkung = 61% Per-Protokoll-Population [p= 0,0341]). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.

Die Ergebnisse dieser Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Fabrazyme in einer Dosis von 1 mg/kg alle zwei Wochen im Hinblick auf die klinischen Resultate von Patienten mit Morbus Fabry im frühen und fortgeschrittenen Stadium klinische Vorteile bringt. Da diese Erkrankung langsam fortschreitet, kann die frühzeitige Erkennung und Behandlung von kritischer Bedeutung sein, um optimale Ergebnisse zu erzielen.

In der pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8–16 Jahren über 1 Jahr behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.

In einer Studie an 21 Männern mit durchschnittlich 34 Jahren wurde nach 6 Monaten Behandlung mit Agalsidase Beta 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über weitere 18 Monate mit einer Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Die meisten der Patienten hatten Symptome der Fabry Erkrankung wie Angiokeratom, Akroparästhesie, linksventrikuläre Hypertrophie, Proteinurie und Schmerzen. 9 Patienten hatten eine glomeruläre Filtrationsrate von <90 ml/min und 6 Patienten hatten eine Protein/Kreatinin Ratio von >1,0. Primärendpunkt war die Bestimmung der Summe der GL-3 Scores (Nierenbiopsie nach 6 und 24 Monaten) in den verschiedenen Zelltypen der Niere. Dieser nahm von einem Ausgangswert von 13,7 auf 4,5 nach 6 Monaten und auf 3,4 nach 24 Monaten ab. Bei einem Patienten wurde wegen progressiver Nierenerkrankung die Dosis wieder auf 1 mg/kg alle 2 Wochen erhöht. Drei weitere Patienten hatten bei Monat 24 gegenüber Monat 6 leicht erhöhte GL-3 Scores in der Niere und auch der Haut. Dies schien mit einer hohen Antikörperantwort gegen Agalsidase Beta zu korrelieren. Keine relevanten Unterschiede fanden sich bei 20 Patienten bei den Parametern der Nierenfunktion. Die Daten lassen noch keine Rückschlüsse zur Langzeitwirkung zu.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit war dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten.

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta mit einer Infusionsrate von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lagen die mittleren Cmax- Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml, während die AUCinf bei 370–780 µg × min/ml lag. Vss lag bei 8,3–40,8 l, die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min und die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei 80–120 Minuten.

Pädiatrie

Bei 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren und einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg hatte das Körpergewicht keinen Einfluss auf die Agalsidase-Clearance: Die Plasma-Clearance war 77 ml/min, das Vss 2,6 l; die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.

Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die Clearance auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.

Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Die Ausscheidung von Agalsidase Beta über die Nieren wird als geringfügigerer Ausscheidungsweg angesehen.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität mit Einzel- und Mehrfachdosierung bei Ratten und Affen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.

In einer Reproduktionsstudie mit Ratten wurden keine embryotoxischen Effekte beobachtet. Die Fertilität von Ratten wurde in einer separaten Studie untersucht; Fabrazyme hatte keinen Einfluss auf die Fertilität. Studien zur Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Weisse bis cremefarbene gefriergetrocknete Masse oder Pulver.

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit rekonstituierter und verdünnter Lösungen

Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank).

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 0,9% Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und dann durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Technik anwenden.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnen und die entsprechende Anzahl Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (ca. 30 Minuten). Jede Durchstechflasche Fabrazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution

Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite des Fläschchens herunterlaufen lassen, nicht direkt auf die lyophilisierte Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig rollen und neigen. Die Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.

Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase Beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung nicht verwenden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen, um die allmähliche Bildung von Proteinpartikeln zu vermeiden.

Nicht verbrauchtes Produkt oder Abfallmaterialien müssen gemäss den jeweiligen örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Verdünnung

Das Verwenden von PVC-Infusionsbeuteln ohne PE-Schichtung führt zu nachweislich geringer Partikelbildung und wird daher empfohlen.

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit den Luftraum aus dem Infusionsbeutel entfernen.

Langsam 7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung aus jedem Fläschchen entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.

Die rekonstituierte Lösung langsam direkt in die 0,9%ige Natriumchlorid-Infusionslösung (nicht in den verbleibenden Luftraum) injizieren, so dass eine Endkonzentration zwischen 0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis das Gesamtvolumen an 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (zwischen 50 und 500 ml) bestimmen. Für Dosen unter 35 mg mindestens 50 ml verwenden, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml verwenden, für Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml verwenden und für Dosen über 100 mg nur 500 ml verwenden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen oder leicht massieren. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig bewegen.

Anwendung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Agalsidase Beta führt. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.

Zulassungsnummer

56261 Swissmedic.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Herstellerin

Genzyme Ltd, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Grossbritannien.

Stand der Information

August 2010.

Verwendung dieser Informationen

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