Tramadol-paracetamol Mepha 37.5/325 Mg 60 Stk

Tramadol-paracetamol Mepha 37.5/325 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Tramadolhydrochlorid und Paracetamol.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab zu 37.5 mg Tramadolhydrochlorid und 325 mg Paracetamol.

Lactab zu 75 mg Tramadolhydrochlorid und 650 mg Paracetamol (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tramadol-Paracetamol-Mepha ist für die symptomatische Behandlung mässiger bis starker Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika bestimmt (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Lactab dürfen, ausser an der dafür vorgesehenen Bruchkerbe bei der Dosisstärke 75 mg/650 mg, nicht geteilt oder zerkaut werden, sondern müssen ganz mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Tramadol-Paracetamol-Mepha sollte bei Patienten angewendet werden, für welche eine Kombination von Tramadol und Paracetamol notwendig ist. Die Dosierung sollte der Schmerzintensität und individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Grundsätzlich sollte die niedrigste analgetisch wirksame Dosierung gewählt werden.

Die Gesamtdosis von 8 Lactab zu 37.5 mg/325 mg oder 4 Lactab zu 75 mg/650 mg(entsprechend 300 mg Tramadol und 2600 mg Paracetamol) pro Tag darf nicht überschritten werden. Ein Dosierungsintervall von 4-6 Stunden sollte nicht unterschritten werden.

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahren

Alle 4 bis 6 Stunden eine Einzeldosis von 37.5 mg/325 mg bis 75 mg/650 mg zur Schmerzlinderung, nach Bedarf bis zu einer Höchstdosis von 8 Lactab zu 37.5 mg/325 mg oder 4 Lactab zu 75 mg/650 mg (entsprechend 300 mg Tramadol hydrochlorid und 2600 mg Paracetamol) pro Tag.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tramadol-Paracetamol-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wurde noch nicht untersucht. Eine Behandlung dieser Patientengruppe ist daher nicht empfehlenswert.

Patienten mit Nieren-und Lebererkrankungen

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert, somit kann die Wirkdauer von Tramadol verlängert sein. Gegebenenfalls sollte in Abhängigkeit vom Wiederauftreten der Schmerzzustände das Dosierungsintervall verlängert werden.

Wegen des Vorhandenseins von Paracetamol darf Tramadol-Paracetamol-Mepha bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Dialysepflichtige Patienten

Wegen seines grossen Verteilungsvolumens wird Tramadol nur sehr langsam aus dem Serum durch Hämodialyse oder Hämofiltration entfernt. Daher ist im Regelfall bei dialysepflichtigen Patienten eine Nachapplikation zur Aufrechterhaltung der Analgesie nicht notwendig.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren, auch solchen ohne klinisch manifeste Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung, kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Therapiedauer

Tramadol-Paracetamol-Mepha darf keinesfalls länger als unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Art und Schwere der Erkrankung eine langfristige Schmerzbehandlung mit Tramadol-Paracetamol-Mepha erforderlich macht, muss eine sorgfältige und regelmässige Überwachung erfolgen (gegebenenfalls mit Behandlungspausen), um festzustellen, ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.

Kontraindikationen

Tramadol-Paracetamol-Mepha ist kontraindiziert bei

  • Überempfindlichkeit gegenüber Tramadol, Paracetamol oder verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe
  • Akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, zentral wirkenden Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka.
  • Patienten, die selektive oder nicht-selektive MAO (Monoaminoxidase)-Hemmer (inkl. Selegilin) einnehmen oder in den letzten 14 Tagen angewendet haben (siehe Rubrik «Interaktionen»).
  • Schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen/akuter Hepatitis.
  • Schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <10 ml/min).
  • Hereditären konstitutionellen Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
  • Therapeutisch nicht kontrollierter Epilepsie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Maximaldosis von 8 Lactab Tramadol-Paracetamol-Mepha pro Tag darf nicht überschritten werden. Um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und ohne ärztlichen Rat auf die gleichzeitige Einnahme jeglicher Präparate zu verzichten, die Paracetamol (auch frei verkäufliches) oder Tramadolhydrochlorid enthalten.

Bei schwerer Leberschädigung darf Tramadol-Paracetamol-Mepha nicht verwendet werden (vgl. Kap. «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit nicht-zirrhotischer Alkohol-geschädigter Leber ist die Gefahr einer Paracetamol-Überdosierung erhöht. Bei mässig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosisintervalls sorgfältig erwogen werden.

Bei schwerwiegender respiratorischer Insuffizienz wird Tramadol-Paracetamol-Mepha nicht empfohlen.

Tramadol-Paracetamol-Mepha darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Abhängigkeit von Opioiden, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck.

Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosis ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis hinausgehen. Über Krampfanfälle wurde ausserdem bei Patienten mit entsprechender Prädisposition berichtet sowie bei Patienten, die mit Krampfschwelle-senkenden Arzneimitteln behandelt wurden, insbesondere mit selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika, zentral wirksamen Analgetika oder Lokalanästhetika (siehe Rubrik «Interaktionen»). Patienten, deren Epilepsie medikamentös kontrolliert wird, oder Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollen nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Bei Patienten mit einem Atemdepressionsrisiko sollte Tramadol-Paracetamol-Mepha vorsichtig angewendet werden. Wenn Tramadol in hoher Dosierung mit Anästhetika oder Alkohol angewendet wird, kann eine Atemdepression eintreten. Solche Fälle sollten wie eine Tramadol-Überdosierung behandelt werden.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann hepatotoxisch wirken.

Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Missbrauch oder Abhängigkeit von Arzneimitteln neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol-Paracetamol-Mepha nur kurzzeitig und unter strengster ärztlicher Überwachung durchzuführen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die auf Opioide empfindlich reagieren, darf das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.

Tramadol eignet sich nicht zur Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opioidagonist ist, können die durch Morphium verursachten Entzugssyndrome nicht unterdrückt werden.

Bei Patienten mit vorangegangener Opioidabhängigkeit wurden Rückfälle unter Tramadol beobachtet.

Bei abruptem Absetzen von Tramadol-Paracetamol-Mepha können Entzugserscheinungen auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Erfahrungen weisen darauf hin, dass Entzugssymptome durch ausschleichende Gabe gemildert werden können.

Da Tramadol-Paracetamol-Mepha Paracetamol enthält ist zudem Vorsicht geboten bei:

  • Nieren- und/oder Leberinsuffizienz;
  • hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (genetisch bedingt);
  • gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Lebertoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamol-Dosis zu Leberschädigung führen.

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadol während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Di­stickstoffoxid zu verstärkter intra-operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadol während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

Interaktionen

Interaktionen aufgrund des Tramadol-Anteils:

Tramadol-Paracetamol-Mepha darf nicht gleichzeitig mit selektiven oder nicht-selektiven MAO-Hemmern (einschliesslich Selegilin) oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen verabreicht werden, weil ein Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms nicht ausgeschlossen werden kann.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin- Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol) erhöhen.

Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie SSRI, SNRI, MAO-Hemmern (siehe Rubrik «Kontraindikationen»), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom verursachen.

Anzeichen eines Serotonin-Syndroms können sein:

  • Spontaner Klonus
  • Induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese
  • Tremor und Hyperreflexie
  • muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur >38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus.

Das Absetzen der Arzneimittel mit serotoninergen Eigenschaften bringt hierbei in der Regel rasche Besserung. Die medikamentöse Therapie richtet sich nach Art und Schwere der aufgetretenen Symptome.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tramadol-Paracetamol-Mepha und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, z.B. anderen Opioiden (einschliesslich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), Barbituraten, Benzodiazepinen, anderen Anxiolytika, Schlafmitteln, sedativ wirkenden Antidepressiva, sedativ wirkenden Antihistaminika, Neuroleptika, zentral wirkenden Antihypertensiva, Thalidomid, Baclofen sowie Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zentralen Effekte zu rechnen.

Zudem kann sich das Risiko einer Atemdepression bei Anwendung von anderen Opioiden erhöhen, die im Falle einer Überdosierung letal sein kann.

Aufgrund von Berichten über erhöhte INR (International Normalised Ratio)-Werte mit Blutungen und Ekchymosen sollte, wenn medizinisch angezeigt, bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol-Paracetamol-Mepha und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) die Prothrombinzeit regelmässig überprüft werden.

CYP 3A4-hemmende Substanzen wie Ketokonazol und Erythromycin können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als wahrscheinlich auch den des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht untersucht worden.

Studien über Wechselwirkungen in vitro an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2D6-Hemmern wie Fluoxetin, Paroxetin und Amitriptylin zu einer gewissen Hemmung des Tramadol Stoffwechsels führen kann.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten.

In einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

Interaktionen aufgrund des Paracetamol-Anteils:

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin oder Cholestyramin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid, Domperidon) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloroxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid verursacht eine beinahe 2-fache Reduktion der Paracetamol-Clearance, indem seine Konjugation an Glucuronsäure inhibiert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Antikoagulantien: Paracetamol kann die Wirkung von Antikoagulantien steigern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Es gibt keine kontrollierten Studien mit der Kombination Tramadol/Paracetamol bei schwangeren Frauen. Die sichere Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht geprüft.

Es gibt keine Humanstudien zu einer eventuellen Wirkung von Tramadol-Paracetamol-Mepha auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes.

Die Kombination Tramadol/Paracetamol erwies sich bei maternal toxischen Dosen in der Ratte als embryotoxisch und foetotoxisch, nicht aber als teratogen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Daten zu Tramadol

Tramadol überwindet die Plazenta. Für die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft bei Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. In Tierstudien traten reproduktionstoxikologische, aber keine teratogenen, Effekte in sehr hohen maternal toxischen Dosen auf (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Tramadol beeinflusst - vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu - in der Regel klinisch nicht relevanten Veränderungen der Atemfrequenz kommen.

Langzeitanwendung von Tramadol während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Daten zu Paracetamol

Paracetamol passiert die Plazenta bei Tier und Mensch. Epidemiologische Studien am Menschen zeigten keine teratogenen oder foetotoxischen Wirkungen von Paracetamol.

Stillzeit

Tramadol-Paracetamol-Mepha ist für stillende Frauen nicht empfohlen, da seine Sicherheit beim Kind und Neugeborenen nicht untersucht wurde.

Paracetamol tritt in die Muttermilch über, wobei ähnliche Konzentrationen wie im maternalen Plasma erreicht werden. Über Hautausschlag bei gestillten Säuglingen wurde berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Tramadol wird etwa zu einem Anteil von 0,1% der mütterlichen Plasmakonzentration während der Stillzeit mit der Muttermilch ausgeschieden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination von Tramadol und Paracetamol auf die Zeugungsfähigkeit vor.

In der Post-Marketing Überwachung wurden einige wenige Fälle von Sperma-Anomalien und Hypogonadismus gemeldet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt. Ein Einfluss hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol auf die Fertilität von Nagetieren wurde beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Tramadol-Paracetamol-Mepha die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen. Tramadol kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Dies gilt insbesondere bei Behandlungsbeginn, bei der Umstellung von anderen Arzneimitteln, in Verbindung mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln und insbesondere mit Alkohol. Betroffene Patienten sollen nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombination Paracetamol/Tramadol wurden bei mehr als 10% der Patienten Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit beobachtet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich (0,1–1%): Anämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig (1-10%): Stimmungsveränderungen (Angstzustände, Nervosität, euphorische Stimmung), Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand.

Gelegentlich (0,1-1%): Depression, Amnesie, Entpersonalisierung, emotionale Labilität, Halluzinationen, Albträume, Impotenz, abnormes Denken.

Selten (0.01-0,1%): Delirium, Abhängigkeit.

Studien nach Markteinführung

Sehr selten (<0.01%): Drogenmissbrauch.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig (>10%): Schwindel (13%), Schläfrigkeit (10%).

Häufig (1-10%): Kopfschmerzen, Zittern.

Gelegentlich (0,1-1%): unwillkürliche Muskelkontraktionen, Parästhesie, Stupor, Migräne, verstärkte Migräne, erhöhter Muskeltonus, Tinnitus.

Selten (0.01-0,1%): Ataxie, Krampfanfälle, Sprachstörungen.

Augenleiden

Gelegentlich (0,1-1%): verschwommene Sicht, Miosis, Mydriasis.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich (0,1-1%): Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich (0,1-1%): Hypertonie, verstärkte Hypertonie

Atemwegsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich (0,1-1%): Dyspnoe.

Selten (0.01- 0,1%): Synkope.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig (>10%): Übelkeit (19%).

Häufig (1-10%): Obstipation, Erbrechen, Diarrhöe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Leibschmerzen, Blähungen.

Gelegentlich(0,1-1%): Dysphagie, Blutstuhl.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (1-10%): Pruritus, Hyperhidrosis.

Gelegentlich (0,1-1%): Hautreaktionen wie Hautausschläge, Urtikaria.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich (0,1-1%): Albuminurie, Miktionsstörungen (Dysurie und Harnretention).

Selten (0.01-0,1%): Oligurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich (0,1-1%): Schüttelfrost, Hitzewallungen, Schmerzen im Brustbereich, Rigor, Gewichtsverlust, Asthenie.

Selten (0,01–0,1%): Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Opiaten, können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Störungen. In sehr seltenen Fällen wurde beim abrupten Absetzen von Tramadol über Panikanfälle, schwerwiegende Angstzustände, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome berichtet.

Untersuchungen:

Gelegentlich (0,1-1%): erhöhte Leber-Transaminasen.

Folgende Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie unter Tramadol oder Paracetamol auftreten können, können nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden:

Tramadol

Funktionsstörungen der Gefässe

Orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Kollaps.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anwendungsbeobachtungen über Tramadol zeigten selten Veränderungen der Warfarin-Wirkung einschliesslich Verlängerung der Prothrombinzeit.

Störungen des Immunsystems

Selten (0,01-0,1%): Allergische Reaktionen mit respiratorischen Symptomen (z.B. Dyspnoe, Bronchospasmen, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten (0,01-0,1%): Appetitverzögerungen, motorische Schwäche und Atemdepression.

Unbekannte Häufigkeit: Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen

Nach Anwendung von Tramadol können psychiatrische Störungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

In wenigen Einzelfällen wurde in zeitlichem Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninerg wirkenden Arzneimitteln über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom können zum Beispiel Verwirrung, Agitation, Fieber, Schwitzen, Ataxie, übermässige Reflexerregbarkeit, Myoklonus und Diarrhöe sein.

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Opioiden, können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.

Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen (<0.01%) beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome.

Paracetamol

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, Lyell-Syndrom.

Störungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem, Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Paracetamol zusammen mit Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) angewendet Hypoprothrombinämie hervorrufen könnte. In andern Studien wurde keine Änderung der Prothrombinzeit gefunden.

Überdosierung

Tramadol-Paracetamol-Mepha ist ein Kombinationspräparat. Das klinische Bild einer Überdosierung kann die Zeichen und Symptome einer Tramadol-Toxizität, einer Paracetamol-Toxizität oder beides zeigen. Die ersten Symptome einer Überdosierung von Tramadol können u.a. Atemwegsdepression und/oder Krampfanfälle sein. Folgende Anfangssymptome treten nach Überdosierung von Paracetamol innerhalb der ersten 24 Stunden auf: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Blässe und Diaphorese. Die klinischen und laborchemischen Hinweise auf eine Lebertoxizität können unter Umständen erst 48 bis 72 Stunden nach Einnahme in Erscheinung treten.

Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und Jugendlichen (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.

Paracetamol-Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Die Symptome bei Überdosierung von Paracetamol sind:

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Behandlung

Eine einzelne Überdosis oder mehrere Überdosierungen von Tramadol-Paracetamol-Mepha können potentiell tödlich sein, und daher wird die sofortige Konsultation einer regionalen Vergiftungszentrale oder die Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen.

Es gelten die allgemeinen Notfallmassnahmen. Atemwege offen halten (Aspiration!); Atmung und Kreislauf je nach Symptomen aufrechterhalten. Der Magen muss durch Erbrechen (wacher Patient), Magenreizung oder -spülung geleert werden. Das Antidot für eine durch eine Tramadol-Überdosis verursachte Atemwegsdepression ist Naloxon. Naloxon ist jedoch nicht empfohlen zur Behandlung von Tramadol-induzierten Krampfanfällen, da in Tierexperimenten Tramadol-induzierte Konvulsionen durch Naloxon verschlimmert wurden. In solchen Fällen sollte Diazepam intravenös verabreicht werden.

Es ist nicht davon auszugehen, dass eine Hämodialyse oder Hämofiltration nützlich ist, weil dadurch weniger als 7% der verabreichten Dosis Tramadol während des 4stündigen Dialysezeitraums entfernt werden.

Eine wirksame Therapie einer Überdosierung mit Paracetamol sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

  • Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2) h sinnvoll), nachfolgend repetitive Verabreichung von Aktivkohle.
  • Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots von Paracetamol nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden.
  • Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AX52

Wirkungsmechanismus

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht-selektiver reiner Agonist an Opioidrezeptoren mit einer höheren Affinität für den μ-Rezeptor. Tramadol hemmt die Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin in vitro, wie dies auch bei einigen anderen Opioid-Analgetika der Fall ist. Diese Mechanismen können unabhängig zum analgetischen Gesamtprofil von Tramadol beitragen.

Pharmakodynamik

Tramadol besitzt antitussive Wirkungen. Im Gegensatz zu Morphium haben analgetische Dosen von Tramadol über einen breiten Bereich keine dämpfende Wirkung auf die Atemwege. Die gastrointestinale Motilität wird nicht beeinflusst. Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im allgemeinen leicht. Berichten zufolge liegt die Wirkung von Tramadol bei 10-17% der Wirkung von Morphium.

Paracetamol ist ein zentral wirksames Analgetikum. Obwohl der exakte Wirkort und der genaue analgetische Wirkungsmechanismus nicht klar definiert sind, scheint Paracetamol durch Erhöhung der Schmerzschwelle analgetisch zu wirken. Der mögliche Mechanismus umfasst die Hemmung des Stickoxid-Wegs, der durch eine Vielzahl von Neutrotransmitterrezeptoren, darunter N-Methyl-D-aspartat und Substanz P, vermittelt wird.

Bei der Bewertung im Tiermodell zeigte die Kombination aus Tramadol und Paracetamol eine synergistische Wirkung.

Tramadol-Paracetamol-Mepha ist als ein Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen und wiederholten Dosen Tramadol-Paracetamol-Mepha an Probanden ergaben keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Tramadol und Paracetamol.

Absorption

Die orale Verabreichung von Tramadol-Paracetamol-Mepha mit Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Spitzenplasmakonzentration oder das Ausmass der Absorption, so dass Tramadol-Paracetamol-Mepha unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Tramadol wird als Racemat verabreicht, sowohl die [–]-Form als auch die [+]-Form von Tramadol und seinem M1-Metaboliten (O-Desmethyl-Tramadol) sind im Blutkreislauf nachweisbar. Obwohl Tramadol nach Verabreichung schnell absorbiert wird, weist es im Vergleich zu Paracetamol eine geringere Absorptionsrate (und eine längere Halbwertszeit) auf.

Nach einer oralen Einzeldosis einer Tramadol/Paracetamol-Filmtablette (37,5 mg/325 mg) wurden Spitzenkonzentrationen im Plasma von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 4,2 µg/ml (Paracetamol) nach 1,8 h [(+)-Tramadol/(-) Tramadol] bzw. 0,9 h (Paracetamol) erreicht. Die mittlere Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase betrug für (+)-Tramadol/(-)-Tramadol 5.1/4.7 h und für Paracetamol 2.5 h.

Razemisches Tramadol wird schnell und fast vollständig nach oraler Verabreichung absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 100 mg beträgt ca. 75%. Bei mehrfacher Verabreichung steigt die Bioverfügbarkeit auf annähernd 90%.

Die orale Absorption von Paracetamol nach Verabreichung von Tramadol-Paracetamol-Mepha ist schnell und fast vollständig und findet hauptsächlich im Dünndarm statt.

Spitzenkonzentrationen von Paracetamol im Plasma treten innerhalb von 1 Stunde auf und werden durch gleichzeitige Verabreichung von Tramadol nicht beeinflusst.

Distribution

Tramadol weist eine hohe Gewebeaffinität auf. Das Verteilungsvolumen beträgt 203 ± 40 l. Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20%.

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% resp. 0,02% der applizierten Dosis).

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt.

Bei therapeutischen Dosen beträgt die Proteinbindung ca. 10%, während bei höheren Dosen bis 50% proteingebunden sind. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1 l/kg.

Metabolismus

Die für Tramadol und seinen M1-Metaboliten (O-Desmethyl-Tramadol) bei Probanden gemessenen Plasmakonzentrationsprofile nach Verabreichung von Tramadol-Paracetamol-Mepha zeigten keine signifikanten Veränderungen im Vergleich mit der alleinigen Gabe von Tramadol. Tramadol unterliegt nach oraler Verabreichung einem ausgedehnten Stoffwechsel. Ca. 30% der Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, während 60% der Dosis in Form der Metaboliten ausgeschieden werden.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über eine Kinetik der ersten Ordnung metabolisiert, wobei die Metabolisierung drei verschiedene Hauptwege umfasst:

Konjugation mit Glucuronsäure, Konjugation mit Sulfat und Oxidation über Cytochrom P450-abhängige Oxidase. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Gluthathion und Cystein gebunden und eliminiert.

Elimination

Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. Die Plasma Halbwertszeiten von Tramadol und dem Metaboliten M1 betragen ca. 6 resp. 7 Stunden. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt ca. 2-3 Stunden bei Erwachsenen. Bei Kindern ist sie etwas kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Zirrhose etwas länger. Paracetamol wird hauptsächlich durch Bildung von Glucuroniden und Sulfatkonjugaten dosisabhängig ausgeschieden. Weniger als 9% Paracetamol werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Ausscheidung der Wirkstoffe kann bei älteren Patienten (über 75 Jahre) verlängert sein.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik der Kombination aus Tramadol/Paracetamol wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz noch nicht untersucht.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) betrug die Eliminationshalbwertszeit für Tramadol etwa 11 Stunden, im Extremfall etwa 20 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.

Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Tramadol-Paracetamol-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde noch nicht untersucht.

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten für Tramadol von etwa 13 Stunden im Extremfall von 22 Stunden, bestimmt.

Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

Präklinische Daten

Mit der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine spezifischen tierexperimentellen und biologischen Untersuchungen zur Beurteilung der karzinogenen oder mutagenen Wirkungen oder des Einflusses auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.

Bei maternal toxischen oralen Dosen (50/434 mg/kg Tramadol/Paracetamol), die dem 8,3-Fachen der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, erwies sich die Kombination Tramadol/Paracetamol bei Ratten als embryotoxisch und foetotoxisch (vermindertes Foetalgewicht und erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen). Teratogene Wirkungen wurden bei dieser Dosis keine beobachtet.

Niedrigere orale Dosen, mit geringer ausgeprägten toxischen Wirkungen auf die Muttertiere (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadol/Paracetamol), waren reproduktionstoxikologisch unauffällig.

Daten zu Tramadol

Die Resultate der durchgeführten Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein potentielles genotoxisches Risiko von Tramadol. Aus einer Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

Studien in Maus, Ratte und Kaninchen zeigten bei sehr hohen, maternal toxischen, Dosen von Tramadolhydrochlorid (die dem 3- bis 15-Fachen der maximalen Dosis beim Menschen entsprachen) Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und embryonale sowie fötale Sterblichkeit. Fruchtbarkeit und Entwicklung der Jungtiere war nicht betroffen.

Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität adulter Tiere wurde nicht beobachtet.

Daten zu Paracetamol

In verschiedenen Untersuchungen der Genotoxizität wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1 g/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

63000 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2013.

Interne Versionsnummer: 3.4

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.