Jakavi Tabl 5 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: ruxolitinibum ut ruxolitinibum phosphatum.

Hilfsstoffe: lactosum monohydricum, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg, rund und weiss.

Tabletten zu 10 mg, rund und weiss.

Tabletten zu 15 mg, oval und weiss.

Tabletten zu 20 mg, kapselförmig und weiss.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myelofibrose (MF)

Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie.

Polycythaemia vera (PV)

Zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea oder einer anderen zytoreduktiven Erstlinientherapie resistent sind oder diese nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie von myeloproliferativen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten durchgeführt werden.

Jakavi wird oral eingenommen und kann mit oder ohne gleichzeitiger Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF beträgt zweimal täglich 15 mg oral für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 und zweimal täglich 20 mg für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von >200'000/mm3.

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral.

Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.

Thrombozytenzahl

empfohlene Anfangsdosis MF

empfohlene Anfangsdosis PV

>200'000/mm3

2× täglich 20 mg

2× täglich 10 mg

100'000-200'000/mm3

2× täglich 15 mg

50'000/mm3-100'000/mm3

max. 2× täglich 5 mg

Die Dosis kann nach den ersten 4 Wochen bei unzureichender Wirksamkeit in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.

Die maximale Dosis von Jakavi beträgt 25 mg zweimal täglich. Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern stattdessen die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.

Die Behandlung kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.

Kommt es unter Maximaldosis zu einer Zunahme der Milzgrösse oder Verschlechterung der krankheitsassoziierten Symptome, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Dosisanpassungen

MF

Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen

Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.

Wenn die Thrombozyten­werte unter 100'000/mm3 fallen

Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.

• Bei Thrombozyten­werten unter 50'000/mm3

ODER• Bei absoluten Neutrophilen­werten unter 500/mm3

Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.

PV

Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen

Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.

Wenn die Thrombozyten­werte unter 100'000/mm3 fallen

Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.

Wenn der Hämoglobin­wert auf unter 12 g/dl oder unter 10 g/dl abfällt

Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl abfällt, und wird bei Hämoglobinwerten unter 10 g/dl empfohlen.

• Bei Thrombozyten­werten unter 50'000/mm3

ODER• Bei absoluten Neutrophilen­werten unter 500/mm3

ODER• Wenn der Hämoglobin­wert auf unter 8 g/dl abfällt

Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance (Clcr) weniger als 30 ml/Min) sollte die empfohlene Anfangsdosis basierend auf der Thrombozytenzahl bei MF-Patienten um ungefähr 50% reduziert werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei PV-Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung beträgt zweimal täglich 5 mg. Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden.

Es existieren nur begrenzte Daten für MF-Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Empfohlen wird basierend auf den Thrombozytenzahlen eine initiale Einzeldosis von 15 mg oder 20 mg, wobei die nachfolgenden Einzeldosen nur nach jeder Dialysesitzung und unter sorgfältiger Überwachung gegeben werden sollten. Die empfohlene Anfangsdosis bei hämodialysepflichtigen PV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt 10 mg als Einzeldosis oder zwei Dosen zu je 5 mg im Abstand von 12 Stunden, verabreicht nach jeder Dialysesitzung und nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Überwachung.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung jeglicher Art sollte die Anfangsdosis, basierend auf den Thrombozytenzahlen, um ungefähr 50% reduziert werden und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein grosses Blutbild erstellt werden. Die Behandlung mit Jakavi kann Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie hervorrufen. Je nach klinischer Indikation können Plättchentransfusionen nötig sein. Patienten, welche eine Anämie entwickeln, können Bluttransfusionen benötigen. Es können auch Dosismodifikationen oder eine Unterbrechung für Patienten, welche eine Anämie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Eine Neutropenie (Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <500/mm3) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch vorübergehendes Absetzen von Jakavi behandelt.

Infektionen

Die Therapie mit Jakavi sollte erst begonnen werden, wenn aktive schwerwiegende Infektionen behoben wurden. Die Patienten sollten sorgfältig bezüglich Auftretens von bakteriellen, viralen oder Pilz-Infektionen überwacht werden und unverzüglich eine angemessene Behandlung erhalten. Es wurde bei Patienten, die Jakavi zur Behandlung von MF erhielten, von Tuberkulose berichtet. Die Möglichkeit einer latenten oder aktiven Tuberkulose sollte beachtet werden. Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die Jakavi einnahmen, wurde über Erhöhungen der HBV-Last (HBV-DNA-Konzentration), mit oder ohne begleitende Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase, berichtet. Die Wirkung von Jakavi auf die Virusreplikation in Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten entsprechend klinischer Leitlinien behandelt und überwacht werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

Es wurde von Progressiver Multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Ruxolitinib-Behandlung von MF berichtet. Ärzte sollten aufmerksam für neuropsychiatrische Symptome sein, die auf PML hindeuten könnten.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Bei PV-Patienten unter Behandlung mit Jakavi wurde über nicht-melanozytäre Formen von Hautkrebs (NMSC), einschliesslich Basalzell-, Plattenepithel- und Merkel-Zell-Karzinom berichtet. Die meisten dieser Patienten waren bereits zuvor längere Zeit mit Hydroxyurea behandelt worden und hatten NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese. Ein Kausalzusammenhang mit Ruxolitinib wurde nicht festgestellt. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko werden regelmässige Hautkontrollen empfohlen.

Interaktionen

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ruxolitinib beeinflussen können

Starke CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Jakavi um 91% und die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.

Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden.

Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.

Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer(z.B. Fluconazol): Basierend auf In-silico-Modellierung wird ein 2.9-facher bzw. 4.3-facher Anstieg der AUC von Ruxolitinib vorhergesagt, wenn es gleichzeitig mit 200 mg bzw. 400 mg Fluconazol verabreicht wird. Bei der Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind, sollte eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Jakavi mit Fluconazol-Dosierungen von mehr als 200 mg täglich vermeiden.

Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Jakavi um 27%.

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Patienten sollten aber bei Beginn der Therapie mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer hinsichtlich Zytopenien engmaschig überwacht werden.

CYP3A4-Induktoren: Bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 100 mg einmal täglich erhielten, reduzierte sich die AUC von Jakavi nach einer Einzeldosis um 71% und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.

P-Glykoprotein und andere Transporter: Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.

Andere untersuchte Arzneimittelinteraktionen

CYP3A4-Substrate: Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte mit einem geometrischen Mittelwert (und einem 90% Konfidenzintervall) von 1.09 (1.03, 1.16) für AUCinf und 1.14 (1.05, 1.25) für Cmax, dass Jakavi keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion mit oral verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) hatte.

Orale Kontrazeptiva: Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Jakavi die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums, welches Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Daher wird nicht erwartet, dass die kontrazeptive Wirksamkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Gabe von Ruxolitinib beeinträchtigt wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren keine klinischen Daten von Jakavi bei schwangeren Frauen.

Embryofetale Entwicklungsstudien mit Ruxolitinib bei Ratten und Hasen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Ruxolitinib war embryotoxisch und fetotoxisch in Ratten und Kaninchen (erhöhte Verluste nach der Einnistung und reduziertes Gewicht der Feten).

Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Jakavi während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angemessene Massnahmen anwenden, um sich während der Behandlung vor einer Schwangerschaft zu schützen.

Im Falle einer Schwangerschaft müssen Nutzen/Risiko-Beurteilungen auf einer individuellen Basis durchgeführt werden. Ausserdem sollte eine eingehende Beratung bezüglich des potenziellen Risikos für den Fetus unter Verwendung der neuesten verfügbaren Daten erfolgen.

Stillzeit

Frauen, die Jakavi einnehmen, sollten nicht stillen.

Bei stillenden Ratten wurden Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten in einer Konzentration in die Milch ausgeschieden, die 13-fach höher war als die mütterliche Plasmakonzentration. Es ist nicht bekannt, ob Jakavi in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Jakavi hat keine oder eine vernachlässigbare sedierende Wirkung, und es wird nicht angenommen, dass es die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen direkt beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Bewertung des Sicherheitsprofils beruhte auf den Daten von insgesamt 855 Patienten (mit MF oder PV), die in Studien der Phase 2 und 3 mit Jakavi behandelt wurden.

Myelofibrose

In der randomisierten Phase der beiden pivotalen Studien COMFORT-I und COMFORT-II betrug die mediane Expositionsdauer 10.8 Monate (0.3 bis 23.5 Monate).

In diesen klinischen Studien brachen 11.3% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität ab.

Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (82.4%), Thrombozytopenie (69.8%) und Neutropenie (16.6%).

Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (21.6%), Schwindel (15.3%) und Kopfschmerzen (14.0%), Erhöhung der ALT (27.2%), AST (18.6%) und Hypercholesterinämie (16.9%).

Polycythaemia vera

Die Sicherheit von Jakavi wurde in einer offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 110 PV-Patienten beurteilt. Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beziehen sich auf die Anfangsphase der Studie (bis Woche 32), in der eine äquivalente Gabe von Ruxolitinib und der besten verfügbaren Therapie stattfand und in der die mediane Dauer der Exposition gegenüber Jakavi 7.8 Monate betrug.

Bei 3.6% der mit Jakavi behandelten Patienten und bei 1.8% der mit der besten verfügbaren Therapie behandelten Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zum Behandlungsabbruch.

Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades) waren Anämie (43.6%) und Thrombozytopenie (24.5%). Bei 1.8% bzw. 5.4% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.

Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (15.5%), Obstipation (8.2%) und Herpes zoster (6.4%).

Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades) waren Hypercholesterinämie (30.0%), Erhöhung der Alaninaminotransferase (22.7%) und Erhöhung der Aspartataminotransferase (20.9%). Diese entsprachen jeweils einem Grad 1-2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Erhöhung der Alaninaminotransferase 3. Grades.

Langzeitsicherheit: Die mediane Dauer der Jakavi-Exposition betrug 25.6 Monate (Bereich von 0.3 bis 43.5 Monaten).

Nach einer vordefinierten Analyse in Woche 80 stieg die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse an, es ergaben sich aber keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde. Bei Anpassung hinsichtlich der Exposition waren die Raten der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen vergleichbar mit den während der Anfangsphase der Studie beobachteten.

In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus den Phase-3-Studien (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE) nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Im klinischen Studienprogramm wurde die Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) bewertet. Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich oder Behinderungen hervorrufend.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (12.6%; häufig bei PV-Patienten).

Häufig: Herpes zoster.

Gelegentlich: Tuberkulose (nur bei MF-Patienten).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (82.4%; Grad 3/4: 42.6% (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Thrombozytopenie (69.8%; Grad 3: häufig; Grad 4: häufig (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Neutropenie (nur bei MF-Patienten; 16.6%; Grad 3/4: häufig).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (12.3%; häufig bei PV-Patienten), Hypercholesterinämie (30%; Grad 1/2), Hypertriglyzeridämie (nur bei PV-Patienten; 10.0%; Grad 1).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (15.5%), Kopfschmerzen (nur bei MF-Patienten; 14.0%).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Flatulenz (nur bei MF-Patienten), Obstipation (nur bei PV-Patienten).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (27.2%; jeglicher CTCAE-Grad), Erhöhung der Aspartataminotransferase (20.9%; jeglicher CTCAE-Grad).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Blutergüsse (nur bei MF-Patienten; 21.6%).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie (nur bei PV-Patienten).

Überdosierung

Es existiert kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Jakavi.

Es sind dem Bedarfsfall angemessene unterstützende Massnahmen anzuwenden.

Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Jakavi erhöht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE18

Wirkungsmechanismus

Ruxolitinib ist ein selektiver Hemmer der Januskinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50 Werte für JAK1 von 3.3 nM und für JAK2 2.8 nM). Diese vermitteln die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, welche für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Die JAK-Signalwege umfassen die Rekrutierung von STATs (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) für Zytokinrezeptoren, sowie die Aktivierung und nachfolgende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt. Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs wurde mit verschiedenen Karzinomen sowie erhöhter Proliferation und Überlebensrate von malignen Zellen in Zusammenhang gebracht.

Auslöser für die Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) sind vermutlich hohe Spiegel von zirkulierenden Zytokinen, sowie Mutationen mit Signalsteigerung (gain-of-function) wie JAK2V617F und die Unterdrückung von negativen Regulationsmechanismen. Bei PV-Patienten werden in >95% der Fälle aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) festgestellt.

Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalwege und die Zellproliferation von zytokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome sowie von Ba/F3-Zellen, welche durch Expression des JAK2V617F-mutierten Proteins zytokinunabhängig gemacht wurden (IC50-Werte im Bereich von 80-320 nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F-positiven MPN verhinderte die orale Anwendung von Ruxolitinib in Dosen, welche keine myelosuppressive Wirkungen zeigten, eine Milzvergrösserung, senkte die Anzahl von vorzugsweise JAK2V617F-mutanten Zellen in der Milz, verringerte zirkulierende inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-alpha, IL-6) und bewirkte ein signifikant verlängertes Überleben in den Mäusen.

Pharmakodynamik

Ruxolitinib hemmt die durch Zytokine induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von gesunden Probanden und MF- und PV-Patienten. Erhöhte Grundwerte von Entzündungsmarkern, die mit körperlichen Symptomen assoziiert waren, wie TNF-alpha, IL-6 und CRP, waren bei Patienten mit MF nach Behandlung mit Ruxolitinib verringert. Entsprechend wiesen PV-Patienten ebenfalls erhöhte Entzündungsmarker zum Behandlungsbeginn auf. Nach der Behandlung mit Ruxolitinib reduzierten sich diese Marker.

In einer QT-Studie in gesunden Probanden mit Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosis von 200 mg gab es keine Anzeichen für eine QT/QTc Verlängerung durch Ruxolitinib. Dies weist darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation aufweist.

Klinische Wirksamkeit

Myelofibrose (MF)

Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25× 109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich. Die Dosierungen wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.

COMFORT-I war eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie mit 309 Patienten, die gegenüber einer verfügbaren Therapie refraktär oder keine Kandidaten für eine verfügbare Therapie waren. Die Patienten wurden mit Jakavi oder zugehörigem Plazebo behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.

Sekundäre Endpunkte umfassten: die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert; der Anteil an Patienten, die eine ≥50% Reduktion des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 aufwiesen, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; die Veränderung des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; sowie die Gesamtüberlebensrate.

COMFORT-II war eine randomisierte Open-Label-Studie mit 219 Patienten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Jakavi versus «bester verfügbarer Therapie» randomisiert. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt für jeden Patienten auf einer individuellen Basis ausgewählt. Im Arm der besten verfügbaren Therapie erhielten 47% der Patienten Hydroxyurea und 16% der Patienten erhielten Glucocorticoide. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.

Sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert und die Gesamtüberlebenszeit. In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (18%).

Sechsundsiebzig Prozent der Patienten wiesen die Mutation auf, welche die im JAK-Protein vorkommende V617F-Substitution codierte. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 16 cm auf. Beim Ausgangszeitpunkt hatten 37.4% der Patienten im Jakavi-Arm Anämie vom Grad 1, 31.6% Grad 2 und 4.5% Grad 3, während im Plazebo-Arm 35.8% eine Anämie vom Grad 1, 35.1% Grad 2, 4.6% Grad 3, und 0.7% Grad 4 aufwiesen. Grad 1 Thrombozytopenie wurde bei 12.9% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 13.2% im Plazebo-Arm festgestellt.

In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.

In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3,6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001). In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie.

Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essentiellen Thrombozythämie.

Unter den 80 Patienten in COMFORT-I und den 69 Patienten in COMFORT-II, welche zu irgendeinem Zeitpunkt eine ≥35% Reduktion aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen auf Jakavi während mindestens 24 Wochen aufrechterhalten würde, bei 89% beziehungsweise 87%. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen während mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten wurde, lag in COMFORT-II bei 52%.

Das mediane Gesamtüberleben ist zurzeit noch nicht erreicht. In COMFORT I und COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 3 Jahren das Risiko der Gesamtmortalität niedriger für Ruxolitinib: HR 0.69 (95% CI 0.46-1.029; p=0.067) bzw. HR 0.48 (95% CI 0.28-0.95; p=0.009).

Die Behandlung mit Jakavi verbesserte die krankheitsassoziierten Symptome und die Lebensqualität (QOL). Eine Verbesserung der Knochenmarkshistologie in Bezug auf Myelofibrose wurde nicht dokumentiert.

Polycythaemia vera (PV)

Es wurde eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 222 PV-Patienten durchgeführt, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea resistent waren oder diese nicht vertragen hatten. Von diesen Patienten wurden 110 in den Ruxolitinib-Arm und 112 in den BAT-Arm (beste verfügbare Therapie) randomisiert. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden anschliessend je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, wobei die Höchstdosis zweimal täglich 25 mg betrug. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt individuell aus Hydroxyurea (59.5%), Interferon/pegyliertem Interferon (11.7%), Anagrelid (7.2%), Pipobroman (1.8%) und Beobachtung (15.3%) ausgewählt.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 33 bis 90 Jahren). Bei den Patienten im Ruxolitinib-Arm lag die PV-Diagnose im Median 8.2 Jahre zurück, und die mediane Dauer der Vorbehandlung mit Hydroxyurea betrug ungefähr 3 Jahre. Die meisten Patienten (>80%) hatten in den 24 Wochen vor der Voruntersuchung mindestens zwei Phlebotomien erhalten.

Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen 32 Wochen nach Studienbeginn keine Indikation für eine Phlebotomie vorlag (Hämatokrit(Hkt)-Kontrollwert) und die gleichzeitig eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% aufwiesen. Eine Indikation für eine Phlebotomie war definiert als bestätigter Hkt >45%, der mindestens 3 Prozentpunkte höher war als der zum Studienbeginn gemessene Hkt oder ein bestätigter Hkt >48%, je nachdem, welcher Wert niedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten und in Woche 48 immer noch progressionsfrei waren, sowie der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission in Woche 32.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, und in der Jakavi-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der Patienten den primären kombinierten Endpunkt sowie jeden seiner Einzelkomponenten. Unter Jakavi erreichten signifikant mehr Patienten (20.9%) ein primäres Ansprechen als bei Anwendung der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0.9%) (p<0.0001). Der Hkt-Kontrollwert wurde von 60% der Patienten im Jakavi-Arm und von 19.6% der Patienten im BAT-Arm erreicht, und eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% wurde bei 38.2% der Patienten im Jakavi-Arm sowie bei 0.9% der Patienten im BAT-Arm festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen auf Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 92%.

Auch die beiden sekundären Hauptendpunkte wurden erreicht: Der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug unter Jakavi 23.6% und unter BAT 8.9% (p=0.0028), und der Anteil der Patienten mit dauerhaftem primärem Ansprechen in Woche 48 betrug unter Jakavi 19.1% und unter BAT 0.9% (p<0.0001). Die Wahrscheinlichkeit, vollständige hämatologische Remission unter Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 69%.

Die Symptombelastung wurde anhand des elektronischen Patiententagebuchs zur Erhebung des MPN-SAF Gesamtsymptomindex (Total Symptom Score, TSS) mit 14 Fragen bewertet. In Woche 32 hatten 49% bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduzierung des TSS-14 bzw. TSS-5 um ≥50% erreicht, verglichen mit lediglich 5% bzw. 11% der Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT) erhielten.

Pharmakokinetik

Absorption

Ruxolitinib gehört gemäss dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem zu den Klasse-1-Molekülen mit hoher Permeabilität, hoher Löslichkeit und schnellen Auflösungseigenschaften. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Anwendung schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) ungefähr 1 Stunde nach Dosierung erreicht werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Die mittlere Ruxolitinib Cmax und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 bis 200 mg. Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ruxolitinib nach Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit. Nach Dosierung mit einer fettreichen Mahlzeit war die mittlere Cmax mässig verringert (24%), während die mittlere AUC fast unverändert blieb (Anstieg von 4%).

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) beträgt circa 75 l bei MF- und PV-Patienten.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Ruxolitinib beträgt die Bindung an Plasmaproteine (zumeist an Albumin) in vitro ungefähr 97%. Eine Gesamtkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirnschranke nicht überwindet.

Metabolismus

Der Metabolismus erfolgt in der Leber. Im Plasma ist Ruxolitinib die vorherrschende Substanz mit 60%, zwei aktive hydroxylierte Metaboliten machen 25% und 11% der AUC der Ausgangsverbindung und weitere Metabolite wurden mit jeweils weniger als 10% identifiziert. Auf diese Metaboliten entfällt die Hälfte bis zu einem Fünftel der JAK-zugehörigen pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz.

Elimination

Die Elimination erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% via Fäzes ausgeschieden wurde. Unveränderter Wirkstoff machte weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Bei PV-Patienten betrug die Clearance 12.7 l/Std. bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Geschlecht, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit bei diesem Patientenkollektiv zu erkennen.

Die Clearance bei MF-Patienten betrug 17.7 l/Std. bei Frauen und 22.1 l/Std. bei Männern mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 39%.

Linearität/Nichtlinearität

In den Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurde eine Dosisproportionalität nachgewiesen.

Spezielle Patientengruppen

Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rasse

Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet. In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Jakavi wurde in pädiatrischen Patienten nicht ermittelt.

Niereninsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwacher, mässiger und schwerwiegender Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Ruxolitinib (nach Gabe von 25 mg), verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion um 87%, 28% beziehungsweise 65% erhöht. Basierend auf den Child-Pugh-Werten war kein klarer Zusammenhang mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung ersichtlich. Die terminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollen verlängert (4.1-5.0 Stunden gegenüber 2.8 Stunden).

Präklinische Daten

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.

Ruxolitinib war nicht teratogen, aber verbunden mit erhöhten Verlusten nach der Einnistung des Embryos und mit Verringerungen des fetalen Gewichts. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bemerkt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie gab es keine unerwünschten Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes, des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62126 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2016.

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