Vipidia Filmtabl 12.5 Mg 98 Stk

Vipidia Filmtabl 12.5 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alogliptinbenzoat.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 6.25 mg, 12.5 mg oder 25 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vipidia ist zusätzlich zu einer Ernährungsumstellung und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

  • in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn sich durch diese Wirkstoffe alleine keine ausreichende glykämische Kontrolle erreichen lässt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Vipidia wird einmal täglich vor oder zu der ersten Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die empfohlene Dosis ist 25 mg Alogliptin einmal täglich als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin.

Wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin angewendet wird, kann die vorbestehende Metformin-Dosierung beibehalten werden

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, ist eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder Insulins zu erwägen, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin bei Anwendung als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff liegen nur begrenzte Daten vor.

Dosierungsanpassungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis von Alogliptin notwendig.

Für Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2) beträgt die empfohlene Dosis 12.5 mg Alogliptin/Tag.

Für Patienten mit schwerer und terminalen Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit Dialysebehandlung) beträgt die empfohlene Dosis 6.25 mg Alogliptin/Tag. Bei Dialysepatienten kann Vipidia unabhängig von der zeitlichen Planung der Dialyse verabreicht werden.

Die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz einschliesslich Patienten mit Dialysebehandlung ist begrenzt. Alogliptin wurde nicht an Patienten mit Peritonealdialyse untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit/ohne Dialysebehandlung sollte Vipidia mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn einer Behandlung mit Vipidia und danach in regelmässigen Abständen zu untersuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh-Score >9) wurden keine Untersuchungen zu Alogliptin durchgeführt, daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von allen Patienten (n=14'779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4%) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.

Pädiatrische Patienten

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vipidia bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vipidia darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Anwendung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Hypoglykämie-Risiko

In klinischen Studien traten Hypoglykämien unter Alogliptin insgesamt in etwa gleich häufig wie unter Plazebobehandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies galt auch für solche Studien, in welchen Alogliptin mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) kombiniert wurde.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte vorgängig die Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins überprüft und ggf. reduziert werden, um ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien zu vermeiden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit moderater, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz (einschliesslich Dialysebehandlung) ist eine Dosisanpassung bei der Behandlung mit Alogliptin erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Nierenfunktion muss vor dem Beginn der Behandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz wiesen im Vergleich zu Plazebo ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte unter Alogliptin auf.

Hepatische Effekte

Es liegen Postmarketing-Berichte über Leberfunktionsstörungen einschliesslich Leberversagen vor. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Alogliptin kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Patienten sollten auf mögliche Veränderungen der Leber(funktions)parameter hin untersucht werden. Bei Auftreten von Anomalitäten ohne alternative kausale Erklärung sollte die Behandlung mit Alogliptin unverzüglich abgebrochen werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) wurden keine Untersuchungen zu Alogliptin durchgeführt, daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Herzinsuffizienz

Zu einer Therapie mit Alogliptin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz NYHA-Funktionsklasse III liegen begrenzte Daten vor. Die Anwendung von Alogliptin bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen.

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Alogliptin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz NYHA IV. Die Anwendung von Alogliptin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Vipidia einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipidia unmittelbar beendet werden. Vipidia soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer stattgehabten Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.

Akute Pankreatitis

Es wurde über akute Pankreatitiden unter Vipidia berichtet. Nach dem Beginn einer Behandlung mit Vipidia sollen die Patienten sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Pankreatitis hin beobachtet werden. Falls eine Pankreatitis auftritt, soll die Behandlung mit Vipidia sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es ist unklar, ob Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis unter Vipidia haben.

Makrovaskuläre Endpunkte

In einer prospektiven, randomisierten Cardiovascular Outcome-Studie (EXAMINE) zeigte Alogliptin zusammen mit einer Standard-Therapie keine Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse (Major Acute Cardiac Events = MACE) im Vergleich zu Plazebo.

Interaktionen

Alogliptin weist ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf.

Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P‑Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Alogliptin

Klinische Daten deuten darauf hin, dass Alogliptin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Inhibitor), Fluconazol (einem CYP2C9-Inhibitor), Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor), Cyclosporin (einem P-Glykoprotein-Inhibitor) oder Voglibose (einem alpha-Glucosidase-Inhibitor) nicht anfällig für Wechselwirkungen ist.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien erbrachten ausserdem keine Hinweise auf klinisch relevante Auswirkungen von Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel (oder ihrer aktiven Metaboliten), die über CYP-Isoenzyme metabolisiert oder unverändert im Urin oder den Fäzes ausgeschieden werden: Koffein (ein CYP1A2-Substrat), (R)-Warfarin (ein CYP1A2-Substrat), Pioglitazon (ein CYP2C8-Substrat), Glyburid (ein CYP2C9-Substrat), Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat), (S)-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat), Dextromethorphan (ein CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), ein orales Kontrazeptivum (Norethindron und Ethinylestradiol, CYP3A4-Substrate), Digoxin (ein P‑Glykoprotein-Substrat), Fexofenadin (ein P-Glykoprotein-Substrat), Metformin (ein Substrat des organischen Kationentransporters 2) und Cimetidin (ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2).

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkungen auf die Prothrombinzeit (PT) oder das International Normalized Ratio (INR), wenn es gleichzeitig mit Warfarin verabreicht wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Da sich Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen lassen, sollte Vipidia während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde eine Exkretion von Alogliptin in die Milch von Säugetieren nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Somit kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Da nicht bekannt ist, ob Alogliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Vipidia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Für die Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass unter der Behandlung mit Vipidia Hypoglykämien mit entsprechenden Symptomen auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Vipidia bei insgesamt rund 9'400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Zusätzlich wurde eine Cardiovascular-Outcome-Studie (EXAMINE) bei 5'380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2'701 Patienten in die Alogliptin- und 2'679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert. Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin/Tag, 12.5 mg Alogliptin/Tag und Plazebo.

Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.

Die Häufigkeiten sind im Folgenden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Alogliptin als Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe.

Haut

Häufig: Pruritus.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie.

Alogliptin mit Metformin

Haut

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur.

Alogliptin mit einem Sulfonylharnstoff

Infektionen

Häufig: Influenza.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe.

Haut

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Alogliptin mit Insulin mit oder ohne Metformin

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Haut

Häufig: Pruritus.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die Tabelle unten informiert über weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden. Deren Häufigkeit wird als unbekannt definiert (Schätzungen anhand der verfügbaren Daten sind nicht möglich).

Spontan berichtete unerwünschte Wirkungen nach der Markteinführung nach Systemorganklasse

SystemorganklasseUnerwünschte Wirkung
Gastrointestinale StörungenAkute Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des subkutanen GewebesExfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom
Angioödem
Urtikaria
Störungen des ImmunsystemsÜberempfindlichkeit
UntersuchungenErhöhung der Leberenzymwerte
Funktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen

Hypoglykämie

In den klinischen Studien war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Alogliptin mit jener unter Plazebo vergleichbar. Dies gilt auch für Studien, in denen Alogliptin zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin) verabreicht wurde.

Überdosierung

Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg/Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden. Die weiteren Massnahmen im Falle einer Überdosierung richten sich am klinischen Zustand des Patienten aus.

Hämodialyse ist zur Behandlung einer Alogliptin-Überdosierung ungeeignet (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.

Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glucoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glucose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glucose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glucose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (>93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.

In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg/Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glucose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.

In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.

Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).

Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).

Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.

Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Tabelle 1

Änderung des HbA1c (%)zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26

Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)

StudieFAS Patienten (n)Mittlerer Baselinewert HbA1c- (%) (SD)Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline (SE)Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Placebo (%) (2-sided 95% CI)Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo

Zusätzliche Behandlung mit Kombinationstherapie Plazebo-kontrollierte Studien

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin2037.93 (0.799)-0.59 (0.054)-0.48*(-0.67, -0.30)P<0.001
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem SU1978.09 (0.898)-0.52 (0.058)-0.53*(-0.73, -0.33)P<0.001
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin (+/-) Metformin1269.27 (1.127)-0.71 (0.078)-0.59*(-0.80, -0.37)P<0.001

FAS = kompletter Analysendatensatz

LOCF = Letze übertragene Beobachtung

* = Unterschied gegenüber Plazebo

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Metformin

Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundärer Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckers (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die ein unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20 mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1.830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%.Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.

Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2 mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).

Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).

In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)

Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn rund 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (‑0.46 mmol/l) als unter Plazebo (‑0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0,002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%) Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten rund 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.7%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26. Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldete.

Tabelle 2

Änderung des HbA1c (%) im Vergleich zur Baseline mit 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin in aktiv-kontrollierter Studie (PPS, LOCF)

StudiePPS Patienten (n)Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD)Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%) (SE)Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%) (1-sided 98.75% CI)

Zusätzliche Behandlung in Studien mit Kombinationstherapie

Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 523717.56 (0.518)-0.81 (0.027)-0.09 (-infinity, 0.003)
Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 1043717.56 (0.518)-0.68 (0.037)-0.09 (-infinity, 0.035)
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 523827.61 (0.518)-0.76 (0.027)-0.03 (-infinity, 0.0459)*
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 1043827.61 (0.526)-0.72 (0.037)-0.13** (-infinity; -0.006)

PPS = per protocol set

* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75 % 1-seitige obere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.

** Statistisch gezeigte Nicht-Unterlegenheit

Kardiovaskuläre Verträglichkeit

Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen

Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.

Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.

Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Alogliptin wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, wobei die Ergebnisse vergleichbar waren.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin zur Folge. Aus diesem Grund kann Vipidia mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von bis zu 800 mg an gesunde Probanden wurde Alogliptin problemlos resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen wurden 1 bis 2 Stunden (mediane Tmax) nach der Einnahme erreicht.

Eine klinisch relevante Anreicherung nach mehreren Dosen wurde weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.

Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).

Distribution

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12.5 mg Alogliptin an gesunde Probanden lag das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase bei 417 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hin.

Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.

Metabolismus

Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60–71% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, N‑demethyliertes Alogliptin, M-I (<1% der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (<6% der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP‑4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP‑4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.

Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Alogliptin in den Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 induziert noch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 hemmt.

Alogliptin liegt vorwiegend als (R)‑Enantiomer (>99%) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)‑Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.

Elimination

Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T½) von etwa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76% der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Die Ergebnisse von entsprechenden in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass Alogliptin weder ein Substrat noch ein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2 ist. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.

Linearität

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) gegenüber Alogliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis entsprach der Exposition während eines Dosisintervalls (AUC(0-24)) nach sechstägiger Verabreichung einmal täglich. Dieses Ergebnis lässt auf eine lineare Kinetik von Alogliptin nach Mehrfachdosierung schliessen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = >50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = <30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurde eine etwa 1,7-fache Zunahme der AUC für Alogliptin beobachtet. Da die Verteilung der AUC-Werte bei diesen Patienten jedoch im selben Bereich lag wie bei den Patienten der Kontrollgruppe, ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2‑ bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7% des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I (<1% der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M‑I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.

Leberinsuffizienz

Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10% und die Spitzenexposition um etwa 8% geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh-Score >9, siehe «Dosierung/Anwendung») untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Auf der Grundlage dieser Kriterien ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pädiatrie

Bisher wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt. Daher stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die im Rahmen von Toxizitätsstudien (Dauer 26 bzw. 39 Wochen) mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde ermittelte Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), führte zu Expositionsspannen, die etwa dem 147‑ bzw. 227-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen.

Alogliptin wurde anhand der Ergebnisse einer Standardbatterie von in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.

In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg/kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Alogliptin auf die Fruchtbarkeit, Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt. Die mit den NOAELs bei männlichen und weiblichen Ratten erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 196‑ bzw. 382-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin.

Bei Ratten durchdringt Alogliptin die Plazentaschranke.

Alogliptin erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Die mit der NOAEL bei Ratten und Kaninchen erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 180- bzw. 149-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin. Höhere Dosen Alogliptin waren nicht teratogen, führten jedoch zu maternaler Toxizität und waren mit verzögerter bzw. ausbleibender Ossifikation der Knochen und einem verminderten Körpergewicht des Feten assoziiert.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten hatten Expositionen, die etwa dem 95-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen, keine Schädigung des sich entwickelnden Embryos und keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommenschaft zur Folge. Höhere Dosen Alogliptin, die zu Expositionen führten, die das 200‑fache der Exposition beim Menschen überstiegen, bewirkten bei den Nachkommen eine Verminderung des Körpergewichts, ohne sich jedoch nachteilig auf die Verhaltensentwicklung, Reifung oder den Reproduktionserfolg auszuwirken.

Untersuchungen an laktierenden Ratten deuten darauf hin, dass Alogliptin in die Milch übergeht.

Bei juvenilen Ratten wurden nach wiederholter Dosisverabreichung über einen Zeitraum von 4 bzw. 8 Wochen keine Alogliptin-bedingten Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Vipidia darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerhinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

62955 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

August 2015.

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