Xtandi Kapseln 40mg 112 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Enzalutamid.

Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321), Butylhydroxyanisolum (E 320) als Antioxidans, Sorbitol (E420), Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel.

Weisse bis weissliche, längliche Weichkapseln, auf einer Seite mit «ENZ» in schwarzer Tinte bedruckt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Antiandrogentherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
  • In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung bei Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Kapseln zu 40 mg) als orale, tägliche Einmaldosis. Die Kapseln sollten als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Wirkstoff-Halbwertszeit wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Pädiatrische Population

Die Anwendung dieses Arzneimittels ist in der pädiatrischen Population nicht indiziert.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
  • Enzalutamid ist kontraindiziert in schwangeren Frauen oder Frauen die schwanger werden könnten (vgl. Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0.9% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Bluthirnschranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschließlich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.

Cauda equina

In klinischen Studien wurden Fälle von Cauda equina Syndrom beobachtet.

QT-Verlängerung

Xtandi war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.

QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Ischämische Herzkrankheit

In der PREVAIL Studie wurde eine Zunahme von ischämischen kardialen Vorfällen (Grad 3 und höher) berichtet mit 1.3% bei Enzalutamid verglichen zu 0.4% in Placebo. Das potentielle Risiko von ischämischen Vorfällen bei Medikation mit Enzalutamid sollte vor Therapiebeginn berücksichtigt werden.

Kontrazeption

Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.

Unverträglichkeiten

Xtandi enthält Sorbitol (E420). Patienten mit seltenen hereditären Fruktoseintoleranz-Störungen sollten Xtandi nicht einnehmen.

Veränderung der Knochendichte

In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.

Interaktionen

Potenzielle Beeinflussung der Enzalutamid-Exposition durch andere Arzneimittel

CYP2C8-Inhibitoren

CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.

CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.

CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren

Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.

Potenzielle Beeinflussung der Exposition anderer Arzneimitteln durch Xtandi

Enzyminduktion

Xtandi ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Xtandi (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:

  • Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
  • Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
  • Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
  • antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
  • Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
  • Cumarine (z.B. Warfarin)
  • gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)

In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.

CYP1A2 und CYP2C8-Substrate

Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.

P-gp-Substrate

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.

BCRP- und MRP2-Substrate

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) und des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf BCRP- und MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten. Eine embryo-fötale Entwicklungsstudie an Mäusen zeigte Embryoletalität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Enzalutamid kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Enzalutamid wurden Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, Schwindel und Krampfanfälle beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Enzalutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 1671 Patienten in den Phase III Studien AFFIRM und PREVAIL mit Enzalutamid behandelt, wovon 473 Patienten 75 Jahre oder älter waren. Die mediane Behandlungsdauer betrug 12.7 Monate.

Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (38,5%).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,3%).

Häufig: Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.

Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.

Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Geschlechtsorgane/Brust

Häufig: Gynäkomastie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe (18,9%).

Gefässe

Sehr häufig: Hitzewallungen (19,1%), Hypertonie (10,1%).

Herzerkrankungen.

Gelegentlich: Akuter Myokardinfarkt.

Muskel Skelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (20,4%), Rückenschmerzen (26,7%), muskuloskelettale Schmerzen (12,4%).

Häufig: Steifigkeit, traumatische Frakturen.

Niere

Häufig: Hämaturie, Pollakisurie.

Haut

Häufig: trockene Haut, Juckreiz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Ermüdung (34,9%), Asthenie (15,6%), periphere Ödeme (12,3%).

Häufig: Synkopen (Stürze).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Krampfanfälle

In der klinischen Phase-3-Studie (AFFIRM) erlitten sechs von 800 Patienten (0,8%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt worden waren und kurz zuvor Docetaxel erhielten, einen Krampfanfall, jedoch keine unter Placebo. Ein Krampfanfall trat bei 0,1% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, auf (Phase-3-Studie PREVAIL).

Bei mehreren dieser Patienten lagen zusätzliche Begleitfaktoren vor, die möglicherweise unabhängig ihr Krampfrisiko erhöht haben. In der klinischen Studie waren Patienten mit vorgängigen Krampfanfällen oder Risikofaktoren für Krampfanfälle ausgeschlossen. Die Dosis scheint ein wichtiger Prädiktor für das Krampfrisiko zu sein, wie aus präklinischen Daten sowie aus Daten einer Dosis-Eskalationsstudie hervorgeht. Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde.

Neutropenie

Bei kombinierter Anwendung von Enzalutamid und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Es gibt kein Antidot für Xtandi. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Xtandi beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Überdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BX

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Xtandi ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor, der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. Enzalutamid inhibiert kompetitiv die Bindung von Androgenen an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit Enzalutamid vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. Chemotherapie-naive Patienteneingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert. Insgesamt wurden 2916 Patienten in beiden klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.

Im Primärendpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,75) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs 31,3 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,67; 0,88), p=0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 81% der mit Placebo behandelten Patienten eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil zusätzlich erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM:

Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) 8.3 Monate vs. 2.9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0.47) p <0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p<0,0001.

Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p <0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p <0,0001) in der PRVAIL Studie.

Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,566; 0,835) p <0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogenen Ereignis von 36.6% auf 31.9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,610; 0,844) p<0,0001 gegenüber Placebo.

Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risiko einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p<0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.

In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter Xtandi nicht erreicht .

Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,147; 0,195) p <0.0001.

Pharmakokinetik

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).

Absorption

Die Absorption von Enzalutamid wird auf mindestens 84,2% geschätzt.

Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ausmass der Absorption.

Distribution

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.

Untersuchungen an Nagetieren weisen darauf hin, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

Metabolismus

Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: N‑desmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.

Elimination

Die mittlere apparente Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.

Nach oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid werden 84,6% der Radioaktivität bis zu 77 Tage nach der Gabe nachgewiesen 71,0% werden im Urin (hauptsächlich in Form des inaktiven Metaboliten, mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6% werden im Stuhl nachgewiesen (0,39% der Dosis als unverändertes Enzalutamid).

In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.

Linearität

Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg werden keine wesentlichen Abweichungen von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Steady-State-Werte für Cmin von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten bei individuellen Patienten blieben während mehr als einem Jahr der chronischen Therapie konstant, was auf eine lineare Pharmakokinetik nach Erreichen des Steady State hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von >177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL <30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10.4 Tage verglichen mit 4.7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.

Ethnische Abstammung

Die meisten Patienten in den klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (>92%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus einer Studie mit japanischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.

Präklinische Daten

Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.

In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.

Tierstudien haben gezeigt, dass Xtandi das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.

Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Enzalutamid durchgeführt. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.

Zulassungsnummer

63040 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

August 2016.

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