Aubagio Filmtabl 14 Mg 28 Stk

Aubagio Filmtabl 14 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Teriflunomid.

Hilfsstoffe:

Kern: Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten – Jede Tablette enthält 14 mg Teriflunomid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aubagio sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der/die in der Behandlung der multiplen Sklerose erfahren ist.

Dosierung

Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral. Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Empfohlene Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung müssen die Transaminase- und Bilirubin-Werte bestimmt werden. In den ersten sechs Monaten der Behandlung sollten mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren.

Vor Behandlungsbeginn sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.

Vor Beginn der Behandlung sollte ferner eine Untersuchung zur Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion durchgeführt werden.

Der Blutdruck ist vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Besondere Dosierungshinweise

Ältere Menschen

Zu Aubagio wurden keine spezifischen Untersuchungen an älteren Menschen (über 65 Jahren) durchgeführt.

Niereninsuffizienz/Hypoproteinämie

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Es liegen jedoch keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor. Daher wird die Anwendung von Teriflunomid für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten unter 18 Jahren liegen noch keine Nachweise vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte) oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).

Es liegen keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz.

Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.

Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.

Schwerer aktiver Infekt bis zu seiner Klärung.

Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und während eines bestimmten Zeitraums nach Ende der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Mütter dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.

Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppe keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen»). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft»).

Wirkungen auf die Leber

Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien trat bei 6,1% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 6,2% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.

Diese erhöhten Werte waren in erster Linie in den ersten 12 Monaten der Behandlung zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien musste die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das über Dreifache des ONW zweimal unterbrochen werden. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio müssen die aktuellen Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten vorliegen.

In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren.

Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkel verfärbter Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme weiterhin solange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.

Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.

Wirkungen auf den Blutdruck

In placebokontrollierten Studien lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,3 mmHg und die des systolischen Drucks bei 2,7 mmHg. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

Infektionen/Tuberkulose-Früherkennung

Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (einschliesslich opportunistische Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen.

Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,2%) im Vergleich zu Placebo (2,1%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwere opportunistische Infektionen traten in beiden Gruppen in 0,2% der Fälle auf. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).

In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.

Patienten mit reaktivem Befund im Tuberkulin-Test müssen vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Tuberkulose eine Behandlung nach den medizinischen Standards erhalten und anschliessend sorgsam überwacht werden.

Hämatologische Wirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien zu Aubagio wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15% beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten), bei manchen Patienten ein noch stärkerer Rückgang. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung. Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2%) und der Thrombozyten (<10%) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio ein aktuelles Blutbild vorliegen und während der Behandlung mit Aubagio ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.

Neoplasmen

Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen. In früheren Studien zu Aubagio zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen, aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Aubagio ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Aubagio behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten hat sich nach Absetzen von Aubagio verbessert. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.

Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen.

Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung, sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.

Akute Niereninsuffizienz

In placebokontrollierten Studien trat bei 10 von 844 (1,2%) mit Aubagio behandelten Patienten eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz auf, mit einem um 100% oder mehr erhöhten Kreatininwert gegenüber ihrem ursprünglichen Serumkreatininwert. Im Vergleich dazu zeigten sich bei keinem der 421 Patienten der Placebogruppe erhöhte Werte. Bei sieben der zehn betroffenen Patienten lag der Höchstwert der Kreatinin-Clearance bei unter 30 ml/Minute. Bei jedem der 10 Patienten war bei nachfolgenden Messungen (6 bis 48 Stunden nach dem erhöhten Kreatininwert im Blut) bei fortgesetzter Anwendung von Teriflunomid der Serumkreatininspiegel wieder normal. Die erhöhten Kreatinin-Werte im Blut wurden im Zeitraum von 12 Wochen bis 2 Jahren nach der ersten Dosis Teriflunomid gemessen. Von den 6 Patienten, von denen Kaliumwerte im Serum vorlagen, zeigte sich bei 3 Patienten (50%) eine Hyperkaliämie (Messwerte: 6,7, >7,3 und >7,3 mmol/l). Es wurden keine damit verbundenen Symptome berichtet.

Aubagio bewirkt eine erhöhte Harnsäure-Clearance mit einer durchschnittlichen Senkung des Harnsäurespiegels im Serum von 20-30%. Eine mögliche Erklärung für die Fälle, in denen unter Teriflunomid eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz beobachtet wurde, könnte eine Urat-Nephropathie sein. Die mit einer Urat-Nephropathie auftretenden Symptome, wie Lumbalgie oder Schmerzen im Lumbalbereich wurden zwar nicht genannt, jedoch wurden solche Daten auch nicht systematisch erhoben. Es wurden auch keine auslösenden Faktoren, wie Austrocknung, sportliche Aktivität oder eine erhöhte körperliche Aktivität in den 30 Tagen vor dem unerwünschten Ereignis genannt, allerdings wurden auch derartige Daten nicht systematisch erhoben.

Daher ist während der Behandlung mit Aubagio unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht.

Hyperkaliämie

In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0%) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2%) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Aubagio behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (einschliesslich des Stevens-Johnson- oder des Lyell-Syndroms) mit Teriflunomid seit der Markteinführung berichtet.

Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.

Bei Stomatitis ulcerosa muss Teriflunomid abgesetzt werden. Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen, die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Reaktionen des Atemtrakts

Während der Behandlung mit Leflunomid (Arava) wurden Fälle von interstitieller Pneumonie und der Verschlimmerung einer bestehenden interstitiellen Pneumonie berichtet. Von einem solchen Risiko ist möglicherweise auch bei Aubagio auszugehen. Interstitielle Pneumonien können einen tödlichen Verlauf nehmen. Bei Patienten mit interstitieller Pneumonie in der Vorgeschichte besteht ein erhöhtes Rückfallrisiko. Die Erkrankung kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit diversen klinischen Symptomen auftreten. Das erste Auftreten von Lungenbeschwerden wie Husten oder Atemnot bzw. eine Verschlimmerung dieser Symptome, mit oder ohne Fieber, können einen Abbruch der Behandlung und die Klären der Ursache erforderlich machen. Wenn der Abbruch der Behandlung mit Aubagio erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten, wie Phenprocumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Impfung

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen, einschliesslich Impfungen mit Lebendimpfstoff, während einer Behandlung mit Aubagio liegen keinerlei klinische Daten vor. Die Gabe von Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Behandlung mit Immunsuppressoren oder Immunmodulatoren

Da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatiramerazetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.

Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Aubagio auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Aubagio).

Laktose

Da die Aubagio-Tabletten Laktose enthalten, dürfen Patienten mit einer seltenen vererbten Galaktose-Intoleranz, mit Lapp-Laktase-Mangel oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle

Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.

Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.

Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3× täglich, 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohle 2× täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3× täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3× täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen anderer Substanzen mit Teriflunomid

Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.

Nach der Datenlage zu Untersuchungen in vitro ist Teriflunomid ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), ein Ausfluss-Transporter. Inhibitoren des BCRP (wie Ciclosporin, Eltrombopag und Gefitinib) können die Teriflunomid-Exposition erhöhen.

Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Ausfluss-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt, oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.

Antibiotika

Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle wie eine nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.

Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Zyklus (siehe «Pharmakokinetik»).

Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit Antibiotika, die über einen längeren Zeitraum genommen werden, die Darmflora schädigen und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirken, die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.

Daher ist bei einer längeren gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid und Antibiotika, die die Darmflora beeinflussen, Vorsicht geboten und es sollte eine Messung der Plasmakonzentrationen von Teriflunomid in Erwägung gezogen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Teriflunomid mit anderen Substanzen

Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP2C8: Repaglinid

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.

Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva: 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ oder die Dosierung des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.

Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP1A: Koffein

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18% bzw. 55% zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da Letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.

Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin

Die wiederholte Verabreichung von Teriflunomid hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin, was zeigt, dass Teriflunomid weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 ist. Allerdings wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25% bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher ist wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3)

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.

Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3):

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50% zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-Co-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung zu empfehlen sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen fast keine Daten zur Anwendung von Teriflunomid bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe «Pharmakokinetik»).

Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Aubagio erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.

Wenn Aubagio abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma 0,02 mg/l oder weniger beträgt.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patienten erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.

Anwendung beim Mann

Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.

Stillzeit

Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Mütter, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aubagio hat keinerlei Auswirkungen bzw. eine zu vernachlässigende Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils

Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten Studien (mit 415 Patienten im Placeboarm) sowie im Rahmen einer Studie mit einem Vergleichspräparat mit Wirkstoff (mit 110 Patienten in der Kontrollgruppe) während einer durchschnittlichen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.

Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 844 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid 1× täglich behandelt wurden (429 mit Teriflunomid 7 mg, sowie 415 mit Teriflunomid 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Grippe (11,8% ggü. 9,3%), Infekt der oberen Atemwege (10,8% ggü. 9,0%), Harnwegsinfekt (10,6% ggü. 9,5%), Parästhesie (10,6% ggü. 7,8%), Durchfälle (17,3% ggü. 8,3%), erhöhter ALT-Wert (14,0% ggü. 7,1%), Übelkeit (14,2% ggü. 6,9%) und Alopezie (14,7% ggü. 4,3%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg berichteten unerwünschten Nebenwirkungen sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥10%); Häufig (≥1% bis <10%); Gelegentlich (≥0,1% bis <1%); Selten (≥0,01% bis <0,1%); Sehr selten (<0,01%); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.

Zusammenfassende Auflistung der unerwünschten Reaktionen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr häufig: Grippe (11,8%), Infekt der oberen Atemwege (10,8%), Harnwegsinfektionen (10,6%).

Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.

Häufigkeit nicht bekannt: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Heuschnupfen.

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Ängstlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,8%), Parästhesie (10,6%).

Häufig: Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom, Hyperästhesie, Neuralgie.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinalerkrankungen

Sehr häufig: Durchfälle (17,3%), Übelkeit (14,2%).

Häufig: Erbrechen, Zahnschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, Stomatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (14,7%).

Häufig: Hautrötungen, Akne.

Häufigkeit nicht bekannt: schwerwiegende Hautreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie (verstärkter Harndrang).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (14,0%).

Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Posttraumatische Schmerzen.

Kardiovaskulär bedingter Tod

Unter etwa 2600 Patienten, die nach der Datenlage vor der Zulassung Aubagio eingenommen hatten, waren vier Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod, davon drei Fälle von plötzlichem Herztod und ein Fall von Myokardinfarkt (bei diesem Patienten war in der Vorgeschichte Hyperlipidämie und Hypertonie bekannt). Diese Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod traten im Rahmen von nicht kontrollierten Erweiterungsstudien auf, einer davon neun Jahre nach Beginn der Behandlung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Fällen von kardiovaskulärem Tod und der Behandlung mit Teriflunomid konnte nicht nachgewiesen werden.

Hypophosphatämie

In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf (≥0,6 mmol/l und < Untergrenze des Normbereichs), gegenüber 9% der Patienten in der Placebogruppe; 5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie (≥0,3 mmol/l und <0,6 mmol/l), gegenüber 1% der Patienten in der Placebogruppe. Keiner der Patienten in den beiden Behandlungsarmen wies einen Phosphorspiegel im Serum <0,3 mmol/l auf.

Folgende schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden auch im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt: Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Alopezie

Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare, davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebogruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebogruppe waren es 0%.

Überdosierung

Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Probanden über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.

Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Cholestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA31

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.

Immunsystem

Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: in placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1× täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3× 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.

Potenzielle Verlängerung der QT-Zeit

Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady-State kein Potenzial zur Verlängerung der QTcF-Zeit im Vergleich zum Placebo: der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des CI von 90%. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.

Wirkung auf die tubulären Funktionen der Niere

In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30% im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10% im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind, und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde.

1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie) der Studie EFC6049/TEMSO

Aubagio 14 mgN=358*)

PlaceboN=363)

Aubagio 14 mg ggü. Placebo

Klinische Endpunkte

Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium)

0,369

0,539

RRa (CI bei 95%): 0,69 (0,55; 0,85)0,0005b

Patienten ohne Schub bis zur 108. Woche (in %)

56,5%

45,6%

HRc (CI 95%): 0,72 (0,58; 0,90)0,0030b

Wahrscheinlichkeit der Progression der Behinderung bis zur 108. Woche

20,2%

27,3%

HRc (CI 95%): 0,70 (0,51; 0,97)0,0279b

Bewertungskriterium MRT

Krankheitsbelastung (ml) (CDM)Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert

0,723 (7,59)

2,208 (7,00)

RRa (CI 95%):0,327 (0,059; 0,646)0,0003b

Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT in der 108. Woche

0,261

1,331

RRa (CI 95%):0,196 (0,120; 0,321)<0,0001b

Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)

Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert

0,331 (1,012)

0,533 (1,063)

LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013)0,0161b

Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert

0,066 (0,009)

0,096 (0,009)

* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt.

a Relatives Risiko

b p-Wert

c Hazard Ratio

d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares)

SD: Standardabweichung (Standard Deviation)

CI: Konfidenzintervall

Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,0052).

Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3× wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).

Kinder und Jugendliche

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Teriflunomid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch keinerlei klinischen Daten vor.

Pharmakokinetik

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach einer Gabe nach wiederholter oraler Einnahme von Teriflunomid. Die absolute Bioverfügbarkeit von Teriflunomid wurde nicht untersucht.

Mahlzeiten haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.

Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72 h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.

Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV %]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24 h, SS [CV %]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.

Verteilung

Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an das Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i.v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.

Biotransformation

Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist nicht bekannt, welche Enzyme am Teriflunomid-Stoffwechsel beteiligt sind.

Elimination

Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert und schliesslich durch direkte Sekretion in den Gastro-Intestinal-Trakt, und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.

Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t½z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.

Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle

Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.

Charakteristika besonderer Patientengruppen

Männer/Frauen, ältere Menschen, Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern oder älteren Menschen (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23% geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31%).

Leberinsuffizienz

Eine leichte oder mittelschwere Leberinsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Eine schwere Niereninsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen.

Präklinische Daten

Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle/der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die Wirkungsweise der Basissubstanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigte beim Tier bei Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.

Kanzerogenes/mutagenes Potenzial

Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluoromethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.

Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.

Toxizität für die Fortpflanzungsorgane

Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5%) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen.

In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.

Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.

Ferner wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn Teriflunomid an Rattenweibchen während der Gestationsphase oder während der Laktationsphase verabreicht wurde.

Wenn Teriflunomid Rattenweibchen während der Gestationsphase oder Laktationsphase in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, wurden bei den Nachkommen Anomalien der Augen und der Haut, Missbildungen der Gliedmassen und postnataler Tod beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Dieses Medikament darf nicht über das Datum hinaus verabreicht werden, das hinter dem Vermerk «EXP» auf der Verpackung angegeben ist.

Hinweise zur Lagerung

Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62761 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2016.

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