Benefix Trockensub 3000 Ie C Solv Durchstf 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Pulver

Wirkstoff: Nonacogum alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX).

Hilfsstoffe: Saccharum, Glycinum, Histidinum, Polysorbatum 80.

Lösungsmittel:

Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses/nahezu weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Saccharose.

BeneFIX 250

Durchstechflasche à 250 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 50 I.E./ml.

BeneFIX 500

Durchstechflasche à 500 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 100 I.E./ml.

BeneFIX 1000

Durchstechflasche à 1000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 200 I.E./ml.

BeneFIX 2000

Durchstechflasche à 2000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 400 I.E./ml.

BeneFIX 3000

Durchstechflasche à 3000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 600 I.E./ml.

BeneFIX 250, 500, 1000, 2000 und 3000

Die Wirksamkeit (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests gemäss Europäischer Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von BeneFIX beträgt mindestens 200 I.E./mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BeneFIX ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Dosierung und Therapiedauer sind vom Schweregrad des Faktor IX-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die Dosierung von BeneFIX kann sich von der von aus Plasma hergestellten Faktor IX-Präparaten unterscheiden.

Um sicherzustellen, dass der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue Überwachung mittels Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmung empfohlen. Die Dosierung sollte anhand der Faktor IX-Aktivität, den pharmakokinetischen Parametern wie Halbwertszeit und Recovery, ebenso wie nach der klinischen Situation berechnet werden, um die Dosierung angemessen anzupassen.

Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit bei jedem einzelnen Patienten orientieren. Faktor IX-Präparate müssen nur selten mehrmals täglich verabreicht werden.

Die Anzahl der verabreichten Faktor IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem aktuellen WHO-Standard für Faktor IX-Präparate entsprechen, angegeben. Die Faktor IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozenten (bezogen auf normales Plasma vom Menschen) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

Bedarfsbehandlung

Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml normalem humanem Plasma.

Die Bestimmung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, dass eine Einheit der Faktor IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um 0.7 I.E./dl, bei Patienten <12 Jahren durchschnittlich um 0.6 I.E./dl (üblicher Bereich, altersabhängig von 0.34 bis 1.4 I.E./dl) erhöht (=beobachtete Recovery, weitere Informationen siehe Pharmakokinetik).

Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Faktor IX-Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor IX-Anstieg (%) oder (I.E./dl) × reziproke beobachtete Recovery.

Die zur Berechung gemäss obenstehender Formel erforderliche «reziproke beobachtete Recovery» ist daher bei Patienten ≥12 Jahre durchschnittlich 1.4 I.E./kg; bei Patienten <12 Jahre durchschnittlich 1.7 I.E./kg. Die Dosierung muss an die pharmakokinetischen Daten eines jeden Patienten angepasst werden.

Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor IX-Aktivität im angeführten Zeitraum nicht unter den angegebenen Aktivitätsspiegel im Plasma (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet werden:

Grad der Blutung / Art der OperationBenötigter Faktor IX- Spiegel (in % oder I.E./dl)Dosierungshäufigkeit (Stunden) / Therapiedauer (in Tagen)

Blutung

Frühe Hämarthrose, Muskel- oder orale Blutung20–40Injektion alle 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutung gestillt oder Heilung erfolgt ist.
Mittelschwere Hämarthrose, Muskelblutung oder Hämatome30–60Injektion alle 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind.
Lebensbedrohende Blutungen60–100Injektion alle 8–24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist resp. bis zur Heilung.

Chirurgische Eingriffe

Kleine, einschliesslich Zahnextraktionen30–60Injektion alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis Wundheilung erreicht ist.
Grosse80–100(prä- und postoperativ)Injektion alle 8–24 Stunden bis zur adäquaten Wundheilung wiederholen, danach Therapie für mindestens 7 weitere Tage fortsetzen, um eine Faktor IX-Aktivität von 30%–60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Eine regelmässige Kontrolle der Faktor IX-Spiegel wird während der Behandlung empfohlen, um die benötigte Dosis und die Injektionshäufigkeit bestimmen zu können.

Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Substitutionstherapie mittels genauer Bestimmung der Blutgerinnungsfaktoren (plasmatische Faktor IX-Aktivität) unerlässlich. Die Reaktion jedes einzelnen Patienten auf Faktor IX kann unterschiedlich ausfallen, so dass unterschiedliche in vivo Recovery-Raten erreicht werden und verschiedene Halbwertszeiten nachgewiesen werden.

Prophylaxe

BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemässigen Sekundärprophylaxe bei vorbehandelten Patienten (PTP) eine Dosis von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13–78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.

Überwachung im Hinblick auf Inhibitoren

Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor IX-Inhibitoren überwacht werden. Wird die erwartete Faktor IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor IX-Inhibitor vorhanden ist.

Bei Patienten mit hohen Inihibitorspiegeln kann sich eine Faktor IX-Therapie als nicht wirksam erweisen und andere therapeutische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie

Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit BeneFIX.

Die mittlere Prophylaxedosis (±Standardabweichung) betrug 63.7 (±19.1) I.E./kg verabreicht in 3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4607 (±1849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (±152) I.E./kg.

Sowohl die Faktor IX-Aktivität im Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z.B. Recovery und Halbwertszeit, müssen entsprechend den klinischen Erfordernissen eng überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen. Wenn wiederholt Dosierungen von >100 I.E./kg während der routinemässigen Prophylaxe oder der Behandlung benötigt wurden, sollte ein Wechsel zu einem anderen Faktor IX-Präparat in Erwägung gezogen werden.

Ältere Patienten

Bisherige klinische Studien mit BeneFIX schlossen nur vereinzelte ältere Patienten (≥65 Jahre) ein. Dies ist zu wenig, um feststellen zu können, ob diese Patientengruppe unterschiedlich auf BeneFIX reagiert als jüngere Patienten. Wie für alle Patienten, die BeneFIX erhalten, sollte die Dosis individuell angepasst werden.

Art der Verabreichung

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht (siehe Hinweise für die Handhabung).

Die Lösung sollte unverzüglich oder spätestens innerhalb von 3 Stunden verabreicht werden.

Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Unerwünschte Wirkungen und Sonstige Hinweise).

BeneFIX sollte langsam injiziert werden, um lokalisierte Reaktionen wie Schmerzen und Brennen zu vermeiden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von 4 ml/min verwendet. Die Injektionsrate sollte dem Zustand des Patienten angepasst werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. BeneFIX enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, Bronchospasmus, Laryngospasmus, verschwommenes Sehen, Stenoseatmung, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.

Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von BeneFIX sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Behandlung den Regeln der modernen Schocktherapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden.

Neutralisierende Antikörper

Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients = PTPs), werden gelegentlich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) nachgewiesen. Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Inhibitor niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor IX-Inhibitoren überwacht werden. Für diese Inhibitoren muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen berichtet. Der einzige vorbehandelte Patient, der einen geringen Inhibitortiter aufwies, zeigte ebenfalls vorübergehend während der Anwesenheit des Inhibitors allergische Reaktionen (leichtes Engegefühl in der Brust). Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können. Vorläufige Informationen weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen grösseren Deletionsmutationen des Faktor IX Gens und erhöhtem Risiko zu Inhibitorbildung sowie zu akuten Hypersensitivitätsreaktionen hin. Patienten mit bekannten grösseren Deletionsmutationen des Faktor IX Gens sollten genau auf Anzeichen und Symptome von akuten Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet werden, speziell während der Anfangsphase der Erstbehandlung.

Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.

Thrombotische Ereignisse

Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit Faktor IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Vorteil einer Behandlung mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch Dosierung/Anwendung und Unerwünschte Wirkungen). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschliesslich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Unerwünschte Wirkungen).

Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze

Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen und keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren, ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen werden und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung unter genauer Einhaltung der Vorschriften für die Art der Verabreichung (siehe Gebrauchsanweisung) begonnen werden.

Nephrotisches Syndrom

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.

Besondere Populationen

Zur Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus laufenden klinischen Studien vor.

Die Dosierung muss an die pharmakokinetischen Daten eines jeden Patienten angepasst werden.

Dokumentation der Anwendung

Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von BeneFIX, den Namen und die Chargennummer des Produktes zu registrieren.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen von Produkten mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Reproduktionsstudien bei Tieren mit Faktor IX-Präparaten durchgeführt. Wegen des geringen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit BeneFIX berichtet wurden, werden als «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100) oder «selten» (≥1/10000, <1/1000) kategorisiert. Von diesen sind die signifikantesten: Anaphylaxie, Zellulitis, Phlebitis und neutralisierende Antikörper.

Nachstehend sind Nebenwirkungen auf der Basis von Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung, nach Organsystem und Häufigkeit ihres Auftretens sortiert, aufgeführt. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind auf einer Basis «je Infusion» geschätzt und mittels folgender Kategorien beschrieben: gelegentlich: (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Neutralisierende Antikörper (Faktor IX-Hemmung).*

Selten: Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen*:

diese Reaktionen können Anaphylaxie, Bronchospasmus/respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe), Hypotonie, Angioödem, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Urtikaria, Nesselausschlag, Hautausschlag, brennendes Gefühl, Schüttelfrost, Kribbeln, Hitzewallungen, Lethargie, Ruhelosigkeit, verschwommenes Sehen, trockenen Husten/Niesen, Laryngospasmus und Stenoseatmung mit einschliessen.

* Siehe untenstehende Zusatzinformationen (Entwicklung von Inhibitoren; Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen)

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie.

Selten: Tremor, Somnolenz

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit.

Selten: Erbrechen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Zellulitis, Phlebitis, Reaktionen an der Einstichstelle (einschliesslich Brennen und Stechen an der Infusionsstelle), Beschwerden an der Infusionsstelle.

Selten: Fieber.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

In einer klinischen Studie kam es 12 Tage nach Gabe einer Dosis BeneFIX bei einer Blutungsepisode bei einem HCV-Antikörper positiven Patienten zum Niereninfarkt. Der Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX ist nicht sicher. Der Patient wurde weiterhin mit BeneFIX behandelt.

Entwicklung von Inhibitoren

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.

Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (einschliesslich 9 Patienten aus einer Studie in der Chirurgie), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter, geringer Inhibitortiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne dass ein Anstieg des Inhibitortiters gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden.

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach Gabe von hohen Dosen von plasmaisoliertem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und einer anamnestisch bekannten allergischen Reaktion vor.

Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen Präparaten inklusive BeneFIX, behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie und sie traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitor auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die Ätiologie allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX und anderen Faktor IX-Präparaten konnte noch nicht geklärt werden. Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muss die Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Aufgrund der Herstellung enthält BeneFIX Spuren von Hamster-Zellproteinen. Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.

Thrombosen

Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschliesslich des lebensbedrohlichen SVC-Syndroms bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten. Fälle von peripherer Thrombophlebitis und tiefen Venenthrombosen wurden ebenfalls berichtet. In den meisten dieser Fälle wurde BeneFIX als kontinuierliche Infusion angewendet; die kontinuierliche Infusion ist keine zugelassene Anwendungsart (siehe auch Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie und unzureichende Faktor IX-Recovery

Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie und unzureichende Faktor IX-Recovery (Wiederfindung) wurden seit der Markteinführung von BeneFIX berichtet (siehe auch Dosierung/Anwendung).

Wenn Nebenwirkungen auftreten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie mit der Verabreichung von BeneFIX in Zusammenhang stehen, sollte die Injektion verlangsamt oder abgebrochen werden.

Pädiatrie

Allergische Reaktionen könnten bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Es gibt keine ausreichenden Daten über das Auftreten von Inhibitoren bei PUPs (siehe auch Eigenschaften/Wirkungen).

Überdosierung

Es wurden keine Überdosierungen im Zusammenhang mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD09

BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Beim rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit 415 Aminosäuren und einer relativen Molekülmasse von ca. 55'000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren gehört. Die primäre Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit der Allelform Ala148 des plasmaisolierten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des plasmaisolierten Moleküls.

Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX BeneFIX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des Chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.

Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes Proteintherapeutikum, dessen strukturelle und funktionelle Eigenschaften mit denen des endogenen Faktor IX vergleichbar sind.

Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine Substitutionstherapie kann erforderlich sein.

Hämophilie B ist eine X-chromosomal rezessiv vererbbare Blutgerinnungsstörung aufgrund eines verminderten Faktor IX-Spiegels, die – entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder chirurgischen Eingriffs – zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei einer Substitutionstherapie der Faktor IX-Plasmaspiegel erhöht ist, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz ermöglicht.

Pädiatrie

Die Wirksamkeitsanalyse in Studie 3090A1-301-WW basierte auf 22 auswertbaren pädiatrischen Patienten, die ein Prophylaxeregime erhielten, darunter 4 Patienten, die nach kurzer Zeit der Bedarfsbehandlung zur Prophylaxebehandlung wechselten. 2 Patienten unterzogen sich operativen Eingriffen (Beschneidung und Einsatz eines Portkatheters). Die Sicherheitsanalyse von 25 auswertbaren Patienten zeigte ein erwartungsgemässes Sicherheitsprofil. Das einzige dokumentierte schwerwiegende Ereignis, welches mit BeneFIX im Zusammenhang stand, wurde bei dem einzigen eingeschlossenen PUP berichtet, bei dem Überempfindlichkeit und Entwicklung von Hemmkörpern auftrat.

Pharmakokinetik

Die Infusion von BeneFIX in 56 PTP-Patienten (Ausgangswerte) mit Hämophilie B zeigte eine in vivo-Recovery von 15–62% (Mittelwert 33.7 ± 10.3%). Eine Internationale Einheit BeneFIX pro kg zeigte einen mittleren Anstieg von 0.75 ​I.E./dl (0.3–1.4 ​I.E./dl) des im Blut zirkulierenden Faktor IX. Die biologische Halbwertszeit liegt zwischen 11 und 36 Stunden (Mittelwert 19.3 ± 5.0 Stunden).

Für einen Teil der 56 Patienten liegen Werte vom Ausgangszeitpunkt bis hin zu 24 Monaten vor. Die pharmakokinetischen Daten für diese Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter der Aktivität von BeneFIX bei vorbehandelten Patienten (nach Monaten)

ParameterMonatnMittel-wertMedianSDBereich95% CI
Recovery (I.E./dl pro I.E./kg)0560.750.70.230.34-1.380.69, 0.81
6530.710.690.20.34-1.260.65, 0.76
12500.70.680.190.36-1.180.64, 0.75
18470.680.640.210.28-1.380.62, 0.74
24470.690.680.20.36-1.320.63, 0.75
Eliminations­halbwerts­zeit (h)05619.319.14.9711.1-36.418.0, 20.7
65319.818.26.269.6-38.218.1, 21.6
124918.516.65.8910.6-33.716.8, 20.2
184618.916.37.0210.7-38.316.8, 21.0
244518.917.36.8410.9-42.216.8, 20.9
AUC (0–unendlich) (I.E. x h/dl)056619.8605.2155.7366.5-1072.6578.1, 661.5
653579.8562.2146.1330.9-900.1539.5, 620.1
1249575.7566151290.3-1080.8532.4, 619.1
1846561.8560.9155.6254.5-940.8515.7, 608.0
2445577.6551.7154.7284.1-1045.4531.1, 624.1
Halbwerts­zeit Anfangs­phase (h)05421.51.60.07-5.731.6, 2.5
6522.312.620.12-9.981.5, 3.0
12482.21.22.70.13-14.341.5, 3.0
184421.31.940.13-6.211.4, 2.6
24431.80.782.070.11-7.431.1, 2.4
Clearance (ml/h/kg)0568.48.22.014.66-13.647.86, 8.94
6539.28.92.485.55-15.118.53, 9.89
12499.38.82.534.63-17.228.56, 10.01
18469.68.92.855.31-19.658.78, 10.47
24459.29.12.44.78-17.608.52, 9.96
MRT (h)0562625.86.0715.81-46.0924.35, 27.60
65325.625.35.6813.44-42.2624.01, 27.15
124924.622.26.4714.83-38.7522.75, 26.47
184624.722.77.415.30-50.7522.55, 26.94
244525.123.96.9415.65-47.5223.00, 27.17

Die Ergebnisse schliessen einen Patienten, bei dem das Auftreten eines Inhibitors nach 9 Monaten beobachtet wurde, aus.

AUC (0–unendlich) = Fläche unter dem Zeitverlauf der Plasmakonzentration (Area Under the Curve).

MRT = Mittlere Verweilzeit.

SD = Standardabweichung.

CI = Konfidenzintervall.

Es wurde ein populations-pharmakokinetisches Modell entwickelt, welches gesammelte Daten von 92 Kindern im Alter von 0.6 bis 12 Jahren und 99 Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von über 12 Jahren verwendet. Die untenstehende Tabelle zeigt die mittels des finalen 2-Kompartment-Modells geschätzten Parameter. Bei Kindern fanden sich im Durchschnitt eine höhere Clearance, ein grösseres Verteilungsvolumen, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere Recovery als bei Erwachsenen.

Mittelwert ± SD der PK Parameter basierend auf individuellen Bayes-Schätzungen aus einer Populations-PK-Untersuchung

Altersgruppe (Jahre)Kleinkinder(<2 Jahre)Kinder(2 bis 12 Jahre)Jugendliche und Erwachsene(>12 Jahre)
Anzahl Probanden533999
Clearance (ml/h/kg)13.1 ± 2.113.2 ± 2.88.5 ± 2.2
Vss (ml/kg)252 ± 35260 ± 26229 ± 55
Eliminations-halbwertszeit (h)15.6 ± 1.216.7 ± 1.822.9 ± 4.8
Recovery (I.E./dl pro I.E./kg)0.61 ± 0.100.59 ± 0.080.72 ± 0.18

PK = Pharmakokinetik;SD = Standardabweichung (Standard Deviation); Vss = Verteilungsvolumen (Volume of distribution at steady state)

Im Vergleich zu plasmaisoliertem Faktor IX (pdFIX) war die Recovery von BeneFIX um 28% niedriger. Pharmakokinetische Parameter nach intravenöser Einzel- und Mehrfachdosis wurden auch in verschiedenen Spezies bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter, die man aus den vergleichenden Studien von BeneFIX und pdFIX in Ratten und Hunden gewann, waren gleich zu denen, die man aus Studien am Menschen gewonnen hat. Die Strukturunterschiede, die sich im BeneFIX- im Vergleich zum pdFIX-Molekül zeigen, tragen zur unterschiedlichen Recovery im Vergleich zum pdFIX bei.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen auf der Basis konventioneller Studien zur Genotoxizität kein potentielles Risiko.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen Entwicklung durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

BeneFIX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden. Behandlungsfehler können, als Folge einer Adsorption des humanen Blutgerinnungsfaktors IX an der Innenoberfläche einiger Infusionsbestecke, auftreten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Eine vorübergehende Korrektur der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) wurde beobachtet. Es wurde keine Auswirkung auf die normale Prothrombinzeit festgestellt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Produkt enthält keine Konservierungsmittel, und die rekonstituierte Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis 25 °C nachgewiesen.

Die rekonstituierte Lösung enthält Polysorbat 80, welches erfahrungsgemäss die Extraktionsrate von Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinyl (PVC) erhöht. Bei der Auflösung und Verabreichung von BeneFIX sollte dieser Faktor mitberücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass die Angaben unter Gebrauchsanweisung genau befolgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Bei 2–30 °C lagern.

BeneFIX nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Fertigspritze zu vermeiden.

Hinweise für die Handhabung

Genaue Anweisungen zur Auflösung und Verabreichung sind der Gebrauchsanweisung zu entnehmen.

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht.

Die Lösung sollte klar und farblos sein. Die Lösung bei sichtbarer Trübung oder Verfärbung verwerfen.

Nach dem Auflösen ist die Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.

Da die Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, sollte BeneFIX nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder als Tropfinfusion gegeben werden.

Nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

54510 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

März 2014

LLD V009

Gebrauchsanweisung

Verwenden Sie BeneFIX immer genau nach Anweisung des Arztes. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Die Dosierung und die Behandlungsdauer hängen von Ihrem individuellen Bedarf für die Faktor IX-Substitutionstherapie und von Ihren pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmässig überprüft werden müssen, ab. Möglicherweise bemerken Sie einen Unterschied in der Dosis, die sie erhalten, wenn Sie von einem aus Plasma hergestellten Faktor IX-Produkt zu BeneFIX wechseln.

Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.

Auflösung und Verabreichung

Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die Verabreichung von BeneFIX dar. Bitte halten Sie sich genau an die von Ihrem Arzt beschriebenen Anweisungen, insbesondere zur Venenpunktion.

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht.

Vor Durchführung der folgenden Verfahren stets die Hände waschen. Bitte unbedingt auf eine aseptische Arbeitsweise (das heisst sauber und keimfrei) achten.

Auflösung

BeneFIX wird nach Auflösen mit dem sterilen Lösungsmittel zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht.

  1. Bringen Sie eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem BeneFIX und die Fertigspritze mit Lösungsmittel auf Zimmertemperatur.
  2. Entfernen Sie die «flip-off»-Schutzkappe aus Plastik von der BeneFIX-Durchstechflasche, so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

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  1. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem der beiliegenden Alkoholtupfer oder mit einer anderen Lösung zur Desinfektion ab, und lassen Sie ihn trocknen. Berühren Sie den Gummistopfen nach der Reinigung nicht mehr mit der Hand und lassen Sie ihn nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommen.
  2. Ziehen Sie die Folie von der klaren Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche. Entnehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung.
  3. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest und platzieren Sie den Adapter senkrecht über der Durchstechflasche. Drücken Sie den Adapter kräftig auf, bis die Spitze des Adapters den Verschlussstopfen der Durchstechflasche vollständig durchdringt und der Adapter oben auf der Durchstechflasche richtig einrastet.

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  1. Heben Sie die Verpackung vom Adapter ab und entsorgen Sie diese.

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  1. Befestigen Sie den Spritzenkolben an der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel, indem Sie den Kolben in die Öffnung des Verschlussstopfens der Spritze einsetzen und dann den Kolben kräftig andrücken und einschrauben, bis er fest in dem Stopfen sitzt.
  2. Brechen Sie die beschädigungsresistente Plastikkappe an der Perforation von der Spritze ab, indem sie die Perforation der Kappe brechen. Dies erreichen Sie durch ein Hin- und Herbiegen der Kappe bis die Perforation bricht. Berühren Sie weder die Innenseite der Kappe noch die Spitze der Spritze. Legen Sie die Kappe mit der Bruchstelle nach oben ab, denn es kann sein, dass die Kappe nochmals aufgesteckt werden muss (wenn Sie das aufgelöste BeneFIX nicht sofort anwenden).

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  1. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Verbinden Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel mit dem Adapter, indem Sie die Spitze der Spritze auf den Adapter aufstecken und die Spritze dann mit Druck im Uhrzeigersinn einschrauben, bis sie fest sitzt.

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  1. Drücken Sie langsam den Spritzenstempel hinunter, um alles Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit BeneFIX zu injizieren.

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  1. Schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis das Pulver gelöst ist, ohne die Spritze zu entfernen.

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  1. Die fertige Lösung sollte vor Verabreichung optisch auf Teilchen geprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos erscheinen.

Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX je Infusion verwenden, sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben rekonstituiert werden. Die Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt, und eine separate, grössere Luer-Lock-Spritze kann benutzt werden, um die Lösungen der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.

  1. Stellen Sie sicher, dass der Spritzenstempel noch vollständig nach unten gedrückt ist und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie die Lösung langsam vollständig in die Spritze auf.

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  1. Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.

Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.

BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.

Verabreichung (intravenöse Injektion)

Verwenden Sie zur Verabreichung von BeneFIX die Lösungsmittel-Fertigspritze oder eine sterile Luer-Lock-Einmalspritze aus Kunststoff. Ziehen Sie die Lösung mit Hilfe des Adapters aus der Durchstechflasche auf.

BeneFIX sollte über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Ihr Arzt kann Ihre empfohlene Infusionsrate verändern, um die Infusion für Sie angenehmer zu machen.

BeneFIX nicht mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion («Tropf») verabreichen, da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde.

Um Verletzungen zu vermeiden, nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.