Coversum N Combi Filmtabl 2.5/0.625 Mg 30 Stk

Coversum N Combi Filmtabl 2.5/0.625 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Perindoprilum Arginin, Indapamidum.

Hilfsstoffe: Hydrophobes kolloidales Silicium, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maltodextrin, Natrium Carboxymethylstärke, Glycerol, Hypromellose, Makrogol 6000, Titandioxyd (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Coversum N Combi 2.5/0.625

Filmtablette zu 2.5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 1.698 mg Perindopril) und 0.625 mg Indapamid.

Coversum N Combi 5/1.25

Filmtablette zu 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3.395 mg Perindopril) und 1.25 mg Indapamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Coversum N Combi 2.5/0.625

Essentielle Hypertonie.

Coversum N Combi 5/1.25

Essentielle Hypertonie, falls eine kombinierte Behandlung angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Einzel- oder Tagesdosis, Dosisintervall, Maximaldosis

Eine Tablette Coversum N Combi 2.5/0.625 pro Tag in einer Einnahme, vorzugsweise morgens. Bei unzureichender Blutdruckkontrolle wird die Dosis verdoppelt, indem entweder 2 Tabletten Coversum N Combi 2.5/0.625 oder 1 Tablette Coversum N Combi 5/1.25 verabreicht wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei älteren Patienten

Die übliche Anfangsdosis ist 1 Tablette Coversum N Combi 2.5/0.625 pro Tag.

Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min kann 1 Tablette Coversum N Combi 2.5/0.625 pro Tag verabreicht werden. Bei einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min muss keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.

Falls sich die elektrolytischen Konzentrationen (Natrium- und Kaliumwerte) ändern, muss die Behandlung mit Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 bis zur Normalisierung der Werte unterbrochen werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 soll deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei Patienten mit einer starken Stimulierung des RAAS (im Falle einer Hypovolämie, renovaskulären Hypertonie oder schweren Herzinsuffizienz) kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 soll deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung hängt von der betreffenden Pathologie ab; eine Begrenzung ist dabei nicht zu beachten.

Korrekte Art der Einnahme

Einnahme mit einem Glas Wasser vor, während oder nach der Mahlzeit.

Kontraindikationen

Für Perindopril

  • Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder einen anderen ACE-Hemmer,
  • Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
  • hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
  • Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»),
  • gleichzeitige Anwendung Aliskiren-haltiger Arzneimittel bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Für Indapamid

  • Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide,
  • hepatische Enzephalopathie,
  • schwere Leberinsuffizienz,
  • Hypokaliämie
  • kürzlich aufgetretene zerebrovaskuläre Insulte,
  • im Allgemeinen wird davon abgeraten, dieses Medikament in Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten einzusetzen, unter denen es zu Torsades de pointes kommen kann (siehe «Interaktionen»).

Für Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25:

  • Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe, aufgeführt unter «Zusammensetzung»,
  • schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),
  • Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, soll Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 nicht angewendet werden bei:
    • Dialyse-Patienten,
    • Patienten mit nicht behandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Spezielle Warnhinweise

Für Perindopril und Indapamid

Lithium

Die Anwendung von Lithium zusammen mit der Kombination Perindopril/Indapamid wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Für Perindopril

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe «Interaktionen».

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist über Fälle von Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Risikofaktoren wird eine Neutropenie nur selten beobachtet. Perindopril sollte bei Patienten mit vaskulären Kollagenerkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden, vor allem wenn schon eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Leukozytenzahl regelmässig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Perindopril behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes beobachtet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beobachtet werden.

Wenn das Ödem auf das Gesicht und die Lippen beschränkt ist, bildet sich die Erscheinung im Allgemeinen ohne Behandlung zurück. Es können Antihistaminika verwendet werden, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das angioneurotische Ödem fatal sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen getroffen werden, wie z.B. die subkutane Injektion von Adrenalin 1/1000 (0.3 bis 0.5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherung freier Atemwege.

Die beobachtete Inzidenz für Angioödeme ist bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe höher als bei Patienten anderer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, besteht ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»).

Selten wurde über ein intestinales Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem des Gesichts auf, und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Desensibilisierung

Einzelne Fälle von langanhaltenden lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, denen während einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift (Bienen, Wespen) ACE-Hemmer verabreicht wurden. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Insektengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings können diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wird.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialyse-Patienten

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69®) erhielten und begleitend mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss die Anwendung eines anderen Dialysemembran-Typs oder von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.

Für Indapamid

Hepatische Enzephalopathie

Wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist, können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie verursachen. Wenn dies auftritt, muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensibilität

Fälle von Photosensibilität durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Für Perindopril und Indapamid

Niereninsuffizienz

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet.

Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes

Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhoe oder Erbrechen auftauchen können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten werden regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht.

Eine starke Hypotonie kann die Verabreichung einer intravenösen Infusion mit isotonischer Salzlösung erforderlich machen.

Bei vorübergehender Hypotonie muss die Behandlung unterbrochen werden. Nach Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Arterienvolumens und -drucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Kaliumspiegel

Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum enthalten, muss eine regelmässige Überwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.

Hilfsstoffe

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer seltenen kongenitalen Galaktosämie, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose- und Galaktose-Malabsorption.

Für Perindopril

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach dem Absetzen der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen.

Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von einzeln oder in Kombination verabreichtem Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht etabliert.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Natriummangel usw.)

Eine erhebliche Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist besonders zu beobachten bei starkem Flüssigkeits- und Natriummangel (bei strikter salzarmer Kost oder Langzeitbehandlung mit Diuretika), bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, bei kongestiver Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites.

In solchen Fällen, namentlich bei Erstgabe sowie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen, kann die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer zu einem plötzlichen Blutdruckabfall führen. In seltenen Fällen kann es auch über einen variableren Zeitraum zu einem Anstieg des Plasmakreatininspiegels kommen, was ein Anzeichen für eine funktionelle, manchmal akute Niereninsuffizienz ist. In all diesen Fällen muss die Behandlung progressiv begonnen werden.

Sonderpopulationen

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel werden vor Behandlungsbeginn überprüft. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Natriummangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Atherosklerose

Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, aber bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung ist besondere Aufmerksamkeit geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer nützlich sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen entsprechenden Eingriff warten oder bei denen eine chirurgische Korrektur nicht möglich ist.

Wenn Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, soll die Behandlung im Krankenhaus mit niedriger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelten, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.

Herzversagen/schwere Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden; ACE-Hemmer können zusätzlich zum Betablocker verwendet werden.

Diabetiker

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes (spontane Tendenz zur Hyperkaliämie) ist die Behandlung unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis einzuleiten.

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel eng überwacht werden, insbesondere im ersten Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer (siehe «Interaktionen»).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, vermutlich aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population mit Hypertonie.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie

Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potentiell hypotensiver Wirkung ist, verursachen ACE-Hemmer eine Hypotonie. Wenn möglich, empfiehlt es sich daher, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril einen Tag vor der Operation abzusetzen.

Mitral- oder Aortenklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion im linksventrikulären Ausflusstrakt vorsichtig angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der zugrundeliegende Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Überwachung muss eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (z.B.: Heparine, COX-2-Hemmer, nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Perindopril und der oben genannten Arzneimittel als unbedingt notwendig erachtet wird, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Für Indapamid

Wasser- und Elektrolytgleichgewicht

Der Ionenblutspiegel muss vor Beginn der Therapie und im Laufe der Behandlung mindestens ein- bis zweimal pro Jahr bestimmt werden.

Natriumspiegel

Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmässigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponaträmie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei den Risikopopulation wie älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung») mit verstärkter Häufigkeit erfolgen.

Kaliämie

Der Kaliumverlust mit Hypokaliämie ist das grösste Risiko bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln. Das Risiko einer Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfache medikamentöse Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Digitalispräparate und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall, kongenitalen oder iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie wie auch die Bradykardie begünstigen in diesem Fall das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Torsades de pointes.

In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.

Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden.

Kalziumspiegel

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine eindeutige Hyperkalzämie kann auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt und die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht werden.

Blutzucker

Bei Diabetikern muss der Blutzuckerspiegel kontrolliert werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure

Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l beim Erwachsenen).

Bei älteren Personen müssen die Plasmakreatininwerte in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht gemäss der Formel von Cockroft berichtigt werden:

Clcr = (140 – Alter) × Gewicht / 0.814 × Plasmakreatininwert

mit:

Alter in Jahren

Gewicht in kg

Plasmakreatininwert in µmol/l

Diese Formel ist gültig für ältere Männer und muss für Frauen korrigiert werden, indem das Resultat mit 0.85 multipliziert wird.

Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Niereninsuffizienz verstärken.

Leistungssportler

Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Interaktionen

Für Perindopril und Indapamid:

Kombinationen, von denen abzuraten ist:

Lithium

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet worden. Die Verabreichung von Perindopril mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:

Baclofen

Potenzierung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks und der Nierenfunktion und, falls nötig, Dosisanpassung des Antihypertensivums.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (inklusive Aspirin ≥3 g/Tag)

Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2-Hemmern und nicht selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Behandlung und danach periodisch veranlasst werden.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen

Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Kortikosteroide, Tetracosactid

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikosteroide).

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antihypertensiva mit Perindopril/Indapamid kann einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung haben.

Für Perindopril

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen

Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Medikamente erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)

Aliskiren

Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.

Kombinationen, von denen abzuraten ist:

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bien Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Estramustin

Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.

Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, …), Kaliumsalze

Potentiell letale Hyperkaliämie, vor allem bei Niereninsuffizienz (additive kaliumspiegelsenkende Wirkung). Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Medikamente mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe weiter unten.

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:

Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika)

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko von Hypoglykämien. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.

Nicht-kaliumsparende Diuretika:

Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.

Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmertherapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wieder aufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.

In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.

In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmern überwacht werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton):

Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.

Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

Antihypertensiva und Vasodilatatoren:

Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitratderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck senken.

Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, Kortikosteroide (systemisch) oder Procainamid

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen.

Anästhetika

ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.

Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)

Eine vorgängige hochdosierte Diuretikatherapie kann bei Therapiebeginn mit Perindopril zu einem Volumenmangel und einem erhöhten Hypotonierisiko führen.

Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)

Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.

Goldsalze

Bei Patienten, die gleichzeitig Goldsalz-Injektionen (Natriumaurothiomalat) und einen ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, erhielten, ist selten über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Rötung des Gesichtes, Nausea, Erbrechen und Hypotonie) berichtet worden.

Für Indapamid

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:

Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können:

Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie muss Indapamid mit Vorsicht mit Medikamenten kombiniert werden, die Torsades de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); gewisse Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin IV, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe der Hypokaliämie und nötigenfalls Korrektur: Überwachung des QT-Intervalls

Kaliumsenkende Arzneimittel

Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxativa: Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung). Überwachung und nötigenfalls Korrektur der Kaliumwerte im Blut. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxativa verwenden.

Herzglykoside

Tiefe Kaliumblutspiegel fördern die toxischen Wirkungen der Herzglykoside. Kaliumblutspiegel und EKG müssen überwacht und nötigenfalls der Therapieansatz überprüft werden.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann eine Zunahme der Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol bewirken.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen

Metformin

Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika.Metformin darf nicht verwendet werden, wenn der Kreatininspiegel beim Mann 15 mg/l (135 µmol/l), bei der Frau 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmittel

Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz. Eine Rehydratation muss vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels erfolgen.

Kalzium (salze)

Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.

Ciclosporin

Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Andere Kombinationen

Antazida

Es wurde keine Wechselwirkung bei der Absorption festgestellt.

Atenolol

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung festgestellt.

Warfarin

Es wurde keine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund des darin enthaltenen ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 ist während der Stillzeit kontraindiziert. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit dieser Therapie für die Mutter muss daher entweder ein Unterbruch des Stillens oder ein Unterbruch der Behandlung mit Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 als Lösung gewählt werden.

Perindopril

Schwangerschaft

Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.

Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:

  • Liegt keine epidemiologische Studie vor,
  • haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen gefunden. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet.
  • kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Niederkunft, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
    • Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evt. mit gleichzeitiger Oligohydramnie,
    • Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).

Schlussfolgerung:

Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Eine Schwangerschaftsunterbrechung scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.

Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultrasonographie überwacht werden.

Andererseits sollte eine Schwangerschaft zum zwingenden Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.

Stillzeit

Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.

Indapamid

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein Risiko für den Fetus ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädigende Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschafts-bedingter, also physiologischer Schwangerschaftsödeme (die keine Behandlung erfordern) einzusetzen. Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie und einer Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.

Stillzeit

Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:

  • Verringerung bis Verhinderung der Milchsekretion,
  • Nebenwirkungen insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel),
  • Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Kernikterusrisiko beim Neugeborenen und Allergie-Risiko.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 verändert die Aufmerksamkeit nicht, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel. Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. 2% der mit Coversum N Combi 2.5/0.625 behandelten Patienten und 4% der mit Coversum N Combi 5/1.25 behandelten Patienten entwickelten eine Hypokaliämie (Kaliumwerte <3.4 mmol/l).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei Verabreichung von Perindopril und Indapamid sind Appetitverlust, Parästhesie, Asthenie, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhoe, Rash, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Husten, Dyspnoe.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung beobachtet und sind nach ihrer Häufigkeit klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie*.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologische, bei Patienten mit Neigung zu Allergien und Asthma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Appetitverlust.

Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, bei Absetzen der Therapie reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hyperkalzämie.

Unbekannt: Kaliumverluste mit Hypokaliämie, besonders schwerwiegend bei gewissen Hochrisikopopulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen.

Sehr selten: Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: Schläfrigkeit* und Synkopen*.

Sehr selten: zerebrovaskulärer Insult, eventuell sekundär nach übermässiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer hepatischen Enzephalopathie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Unbekannt: Kurzsichtigkeit, verschwommene Sicht.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach übermässigem Blutdruckabfall bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), transitorische ischämische Attacke, eventuell infolge starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: (potentiell letale) Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Vaskulitis*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Sehr selten: Eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag, Rash.

Gelegentlich: Purpura, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperhidrose, Photosensibilitätsreaktionen, Pemphigoid*.

Sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Arthralgien*, Myalgien*, Möglichkeit, dass sich ein vorbestehender akuter systemischer Lupus erythematodes verschlimmert.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Sehr selten: akute Niereninsuffizienz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Thoraxschmerzen*, Unwohlsein*, peripheres Ödem*, Fieber*.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut.

Selten: Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinwerte.

Sehr selten: Verminderung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Erhöhung der Zucker- und Harnstoffspiegel im Blut.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Stürze*.

* Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden (Spontanmeldungen) und deren Häufigkeit aufgrund der Daten aus den klinischen Versuchen geschätzt wurde.

Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen

Die Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie erlaubt eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Die medizinischen Fachpersonen melden jede schwere oder neue unerwünschte Wirkung an das Pharmakovigilanzzentrum ihrer Region.

Überdosierung

Symptome

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, arterielle Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie). Daher muss der Elektrolythaushalt mit besonderem Augenmerk auf den Kalium- und Kalziumspiegel überwacht werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann eine Überdosierung rasch zu einem hepatischen Koma führen.

Behandlung

Sofortmassnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolyt-Substitution in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient im Liegen mit dem Kopf nach unten gelagert und eventuell mit isotonischer Kochsalzlösung (i.v.-Infusion) oder mit einem anderen Mittel zur volämischen Expansion behandelt wird.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA04

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 ist die Kombination von Perindopril Arginin, einem ACE-Hemmer, und von Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile sowie aus der additiven Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamik

Perindoprilat, der aktive Metabolit von Perindopril, ist ein Hemmer des Angiotensin- Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.

Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam, bei leichter, bei mässiger, aber auch bei schwerer Hypertonie: Sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.

Die Restblockierung des Konversionsenzyms ist hoch – sie beträgt nach 24 Stunden noch 80%.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt bezüglich Hypertonie zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.

Indapamid als Monotherapie hat eine 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften erst schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung steht im Zusammenhang mit der Verbesserung der arteriellen Compliance und mit der Verringerung des totalen peripheren Widerstands und des Widerstands der Arteriolen.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird ab einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Ausserdem wurde bei Hypertonikern nachgewiesen, dass Indapamid kurz-, mittel- und langfristig

  • Lipidstoffwechsel-neutral in Bezug auf Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin ist,
  • den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinflusst, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.

Beim Hypertoniker übt Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung hält 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt.

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung gleicher Dosen der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.

Perindopril

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Da die Biotransformation von Perindopril Arginin zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting Enzym.

Metabolismus

Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3–4 Stunden erreicht.

Elimination

Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).

Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.

Bei Patienten mit Leberzirrhose

Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: Die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert.

Indapamid

Absorption

Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.

Distribution

Die Verteilung erfolgt über den gesamten Organismus; ausgehend von den Plasmakonzentrationen ergibt sich ein geschätztes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 79%. Weiterhin fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (intra-erythrozytäre Carboanhydrase).

Metabolismus/Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Kinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten liegt der Indapamid-Wert ca. 2,5 mal höher, wobei der Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) mit 1,25 mg Indapamid vergleichbar.

Geschlechtsspezifischer Unterschied

Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Indapamid-Wert. Die Perindoprilat-Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min signifikant höher, unabhängig davon, ob die Patienten an Niereninsuffizienz leiden oder ob es sich um ältere Patienten handelt.

Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat verlangsamt.

Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.

Leberinsuffizienz

Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor. Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Dennoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Präklinische Daten

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurden mit dieser Kombination im Vergleich zur alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem und bei Ratten verstärkte maternaltoxische Effekte beobachtet.

Diese Nebenwirkungen treten jedoch erst weit über den normalen therapeutischen Dosen auf.

Die separat mit Perindopril oder Indapamid durchgeführten präklinischen Studien ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches oder karzinogenes Potential.

Perindopril

In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.

Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausübten, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führten: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.

Indapamid

Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 bis 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die Hauptvergiftungssymptome, die in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid auftraten, standen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Coversum N Combi 2.5/0.625/Coversum N Combi 5/1.25 darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C aufbewahren. Behältnis fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Wochentage sind auf der Pillendose angegeben.

Mit dem Pfeil auf dem Deckel kann man die tägliche Einnahme kontrollieren.

Zulassungsnummer

59104 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.

Stand der Information

August 2015.

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