Coversum N Combi Filmtabl 10/2.5 Mg 30 Stk

Coversum N Combi Filmtabl 10/2.5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Perindopril Arginin, Klasse: Dipeptidderivat. Indapamid.

Hilfsstoffe

Kern: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E470B), Maltodextrin, hydrophobe kolloidale Kieselsäure (E551), Natrium Carboxymethylstärke (Typ A).

Tablettenfilm: Glycerol (E422), Hypromellose (E464), Makrogol 6000, Magnesiumstearat (E470B), Titandioxyd (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 10 mg/2.5 mg

Perindopril Arginin 10 mg entsprechend 6.79 mg Perindoprilum und 2.5 mg Indapamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Coversum N Combi 10/2.5 mg ist indiziert für die Behandlung der arteriellen Hypertonie, als Substitution bei Patienten, die bereits mit Perindopril und Indapamid gleichzeitig in denselben Dosierungen kontrolliert werden.

Dosierung/Anwendung

Peroral.

Eine Tablette Coversum N Combi 10/2.5 mg pro Tag auf einmal eingenommen, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, bei Patienten, die bereits mit Perindopril Arginin 10 mg (entsprechend Perindopril Tertiärbutylamin 8 mg) und Indapamid 2.5 mg behandelt sind.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei älteren Patienten muss der Wert des Plasmakreatinins in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Ältere Patienten können von einer Behandlung profitieren, wenn ihre Nierenfunktion normal und ihr arterieller Blutdruck gut eingestellt sind.

Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.

Die übliche medizinische Nachsorge beinhaltet häufige Kreatinin- und Kaliumkontrollen.

Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Coversum N Combi 10/2.5 wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Coversum N Combi 10/2.5 mg soll bei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Für Perindopril

  • Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder allen anderen ACE-Hemmern,
  • Angioödem (Quincke Ödem in der Anamnese) in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
  • hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Medikaments bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Für Indapamid:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder allen anderen Sulfonamiden,
  • hepatische Enzephalopathie,
  • schwere Leberinsuffizienz,
  • Hypokaliämie.
  • Im Allgemeinen wird davon abgeraten, dieses Medikament in Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten einzusetzen, unter denen es zu Torsades de pointes kommen kann (siehe «Interaktionen»).

Für Coversum N Combi 10/2.5 mg:

  • Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe, aufgeführt unter «Zusammensetzung»,
  • schwere oder mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.).

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen soll Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht eingesetzt werden bei:

  • dialysierten Patienten,
  • Patienten mit nicht behandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle im Folgenden erwähnten, auf die einzelnen Wirkstoffe bezogenen Warnhinweise gelten auch für die Fixkombination Coversum N Combi 10/2.5 mg.

Spezielle Warnhinweise

Für Perindopril und Indapamid:

Lithium

Die Verwendung von Lithium zusammen mit Perindopril und Indapamid ist im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Für Perindopril:

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe «Interaktionen».

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist über Fälle von Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinem anderen Risikofaktor wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit extremer Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Kollagenosen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei einer vorbestehenden eingeschränkten Nierenfunktion. Gewisse dieser Patienten haben schwere Infektionen entwickelt, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie angesprochen haben. Wenn Perindopril bei solchen Patienten eingesetzt werden muss, soll die Leukozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Zudem sollen die Patienten informiert werden, jedes Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.

Überempfindlichkeit, Angioödem

Ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde nur selten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, beobachtet. Es kann zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständigen Abklingen des Ödems beobachtet werden. Wenn das Ödem auf das Gesicht und die Lippen beschränkt ist, bildet sich die Erscheinung im Allgemeinen ohne Behandlung zurück, obwohl sich Antihistaminika zur Symptomlinderung als nützlich erwiesen haben.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem lebensbedrohlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, muss sofort eine geeignete Massnahme ergriffen werden, wie z.B. die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1/1000 (0.3 ml bis 0.5 ml) und/oder Massnahmen zur Befreiung der Atemwege.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wird häufiger über Angioödeme berichtet als bei anderen Patienten.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, besteht bei der Anwendung von ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).

Ein intestinales Angioödem wurde nur selten unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Diese Patienten berichteten über Abdominalschmerzen (mit oder ohne Nausea oder Erbrechen); in einigen Fällen ohne vorgängiges Angioödem des Gesichtes und bei normalen C1-Esterase Spiegeln. Die Diagnose des Angioödems wurde durch ein CT des Abdomens, Ultraschall, oder während einer Operation gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und Abdominalschmerzen berichten, muss ein intestinales Angioödem Teil der Differentialdiagnose sein.

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung

Vereinzelte Fälle von lebensbedrohlichen, langanhaltenden anaphylaktischen Reaktionen sind bei Patienten, die während einer Desensibilisierung mit Insektengift (Bienen, Wespen) mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, beobachtet worden. ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht bei allergischen Patienten eingesetzt werden, die für eine Desensibilisierung behandelt werden, und dürfen bei Patienten, die eine Gift-Immuntherapie erhalten sollen, verwendet werden. Allerdings können diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor der Desensibilisierung abgesetzt wird bei Patienten, die sowohl eine Therapie mit einem ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierung benötigen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten zeigten Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, bei einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat möglicherweise lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialysierte Patienten

Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen (z.B. AN 69®) dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollte entweder eine anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum einer anderen Klasse eingesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft soll eine Behandlung mit Perindopril nicht initiiert werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit Perindopril nicht unbedingt notwendig ist, sollen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, mit alternativen Antihypertonika behandelt werden, deren Sicherheitsprofil bekannt und deren Verwendung während der Schwangerschaft zugelassen ist. Falls eine Schwangerschaft bestätigt ist, muss Perindopril sofort abgesetzt und, wenn nötig, eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Verwendung von Perindopril während der Stillzeit ist nicht empfohlen.

Für Indapamid:

Hepatische Enzephalopathie

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel eine hepatische Enzephalopathie induzieren. In diesem Fall muss die Diuretika-Gabe unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensibilität

Mit Thiaziddiuretika oder damit verwandten Arzneimitteln ist über Fälle von Photosensibilität berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums als notwendig erachtet wird, sollen die exponierten Zonen vor Sonne und künstlichen UVA-Strahlen geschützt werden.

Vorsichtsmassnahmen

Für Perindopril und Indapamid:

Niereninsuffizienz

Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Eine Niereninsuffizienz wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bei einer unterschwellig bestehenden Niereninsuffizienz berichtet, insbesondere bei Nierenarterienstenose.

Dieses Medikament ist nicht empfohlen bei bilateraler Nierenarterienstenose oder bei Einzelniere.

Hypotonie und Elektrolytdepletion

Bei vorbestehender Natriumdepletion (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) besteht die Gefahr eines plötzlichen Blutdruckabfalles. Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhö oder Erbrechen auftreten können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten sollen regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht werden.

Eine schwere Hypotonie kann die Verabreichung einer intravenösen Infusion mit isotonischer Salzlösung erforderlich machen.

Eine vorübergehende Hypotonie stellt keine Kontraindikation für das Weiterführen der Therapie dar. Nach Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Arterienvolumens und -drucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.

Kaliämie

Die Kombination von Perindopril und Indapamid schliesst das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus, insbesondere bei diabetischen oder niereninsuffizienten Patienten. Wie bei allen anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, die ein Diuretikum enthalten, ist eine regelmässige Messung des Plasmakaliums vorzunehmen.

Hilfsstoffe

Coversum N Combi 10/2.5 mg soll Patienten mit einer seltenen, angeborenen Galaktosämie, bei Lapp Laktase-Mangel oder Malabsorption von Glukose und Galaktose nicht verabreicht werden

Für Perindopril:

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Absetzen der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, alleine oder in Kombination, ist bisher nicht geprüft worden.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Natriummangel usw.)

Eine erhebliche Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde besonders bei starkem Flüssigkeits- und Natriummangel (bei strikter salzarmer Kost oder Langzeitbehandlung mit Diuretika) beobachtet, bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, bei kongestiver Herzinsuffizienz oder bei Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites.

In solchen Fällen, namentlich bei Erstgabe sowie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen, kann die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und/oder zu einem Anstieg des Plasmakreatininspiegels führen, was ein Anzeichen für eine funktionelle Niereninsuffizienz ist. Dies kann manchmal, obschon selten, akut und zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.

Bei diesen Patienten soll die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und schrittweise erhöht werden.

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Elektrolytdepletion, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Atherosklerose

Bei allen Patienten besteht ein Hypotonierisiko. Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung ist jedoch besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung soll mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen chirurgischen Eingriff warten oder bei denen eine solche Massnahme nicht möglich ist, eingesetzt werden.

Die Verschreibung von Coversum N Combi 10/2.5 mg ist nicht geeignet bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose, da die Behandlung im Spital und bei niedrigerer Dosierung als in Coversum N Combi 10/2.5 mg begonnen werden soll.

Herzversagen/schwere Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) ist die Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.

Diabetiker

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes (spontane Tendenz zur Hyperkaliämie) ist die Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll.

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel eng überwacht werden, insbesondere im ersten Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer (siehe «Interaktionen»).

Ethnische Unterschiede

Wie alle anderen ACE-Hemmer ist offensichtlich auch Perindopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger gut wirksam zur Senkung der arteriellen Hypertonie, wahrscheinlich aufgrund des häufigeren Vorkommens eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie als bei anderen Patienten.

Chirurgie/Anästhesie

ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie verursachen, insbesondere wenn das verwendete Anästhetikum potentiell blutdrucksenkend ist.

Daher wird empfohlen, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril am Tag vor der Intervention abzusetzen.

Mitral- oder Aortenklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion.

Leberinsuffizienz

Selten sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht worden, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberzellnekrose, (manchmal) bis zum Tod, führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Mit ACE-Hemmer behandelte Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder die deutlich erhöhte Leberenzymwerte aufweisen, müssen die Behandlung mit dem ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch betreut werden (vgl. ««Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperkaliämie

Erhöhte Kaliumwerte wurden bei gewissen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, behandelt wurden. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind (unter anderem) Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute Herzinsuffizienz, metabolische Azidose, gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplemente oder Salzsubstitute, die Kalium enthalten, oder die Einnahme anderer Medikamente, die die Kaliämie erhöhen (z.B. Heparine, COX-2-Inhibitoren und nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder Salzsubstituten, die Kalium enthalten, kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine signifikante Erhöhung der Kaliämie bewirken. Eine Hyperkaliämie kann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen begünstigen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und einer oben erwähnten Substanz als notwendig erachtet wird, müssen sie mit Vorsicht eingesetzt und der Kaliumspiegel muss häufig kontrolliert werden (siehe ««Interaktionen»).

Für Indapamid:

Elektrolytgleichgewicht

Natriämie

Die Serumnatriumwerte sind vor Beginn der Behandlung zu kontrollieren; anschliessend sollen die Kontrollen in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Jede Diuretikabehandlung kann zu reduzierten Natriumspiegeln mit potentiell schwerwiegenden Folgen führen. Da der Abfall des Serumnatriumspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, sind regelmässige Laborkontrollen unerlässlich. Noch häufigere Kontrollen sind bei älteren Patienten und Zirrhosepatienten angezeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Kaliämie

Kaliumdepletion mit Hypokaliämie ist das bedeutendste Risiko von Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln. Das Risiko einer Hypokaliämie (<3.4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne Polymedikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen verschlimmert eine Hypokaliämie die kardiotoxischen Wirkungen von Digitalispräparaten und erhöht das Risiko von Rhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall, kongenitalen oder iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie wie auch die Bradykardie begünstigen in diesem Fall das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Torsades de pointes.

In all diesen Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle im Laufe der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen soll.

Falls eine Hypokaliämie festgestellt wird, muss diese korrigiert werden.

Kalzämie

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann im Zusammenhang mit einem nicht diagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall soll die Behandlung vor der Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Glykämie

Bei Diabetikern ist die Kontrolle der Blutzuckerspiegel wichtig, vor allem bei tiefen Kaliumspiegeln.

Harnsäure

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen verstärkt sein.

Nierenfunktion und Diuretika

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l beim Erwachsenen).

Bei älteren Personen müssen die Serumkreatininwerte in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht gemäss der Formel von Cockroft berichtigt werden:

Clcr = (140 – Alter) × Gewicht/0.814 × Serumkreatininwert

mit:

Alter in Jahren.

Gewicht in kg.

Serumkreatininwert in µmol/l.

Diese Formel ist gültig für ältere Männer und muss für Frauen korrigiert werden, indem das Resultat mit 0.85 multipliziert wird.

Die bei Beginn der Behandlung durch das Diuretikum bedingten Wasser- und Natriumverluste führen zu Hypovolämie, wodurch die glomeruläre Filtrationsrate herabgesetzt wird. Dies kann zu einem Anstieg der Serumharnstoff- und Serumkreatininwerte führen. Diese vorübergehende, funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist beim Patienten mit normaler Nierenfunktion harmlos, kann jedoch eine bereits vorbestehende Niereninsuffizienz weiter verschlimmern.

Sportler

Sportler sollten beachten, dass das Medikament einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen positiv anzeigen kann.

Interaktionen

Für Perindopril und Indapamid:

Kombinationen, von denen abzuraten ist

Lithium: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und dessen Toxizität berichtet worden. Die Verabreichung von Perindopril mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern

  • Baclofen: Potenzierung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion und, falls nötig, Dosisanpassung des Antihypertensivums.
  • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (inklusive Aspirin ≥3 g/Tag): Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2-Inhibitoren und nicht selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich

  • Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).
  • Kortikosteroide, Tetracosactid: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikosteroide).
  • Andere Antihypertensiva: Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antihypertensiva mit Perindopril/Indapamid kann einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung haben.

Für Perindopril:

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen

Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Medikamente erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)

Aliskiren: Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.

Kombinationen, von denen abzuraten ist:

  • Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiontensin Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) mit sich bringt. Eine doppelte Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn eine Behandlung, die eine doppelte Blockade bewirkt, als absolut notwendig erachtet wird, darf diese nur unter Überwachung durch einen Spezialisten und unter Sicherstellung einer engmaschigen Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und arteriellem Blutdruck durchgeführt werden. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie dürfen ACE-Hemmer und ARA II nicht gleichzeitig angewendet werden.
  • Estramustin: Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.
  • Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, …), Kaliumsalze: Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen). Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Medikamente mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe weiter unten.

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:

  • Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika): Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko von Hypoglykämien. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.
  • Nicht-kaliumsparende Diuretika: Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.

Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmertherapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wieder aufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.

In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.

In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmer überwacht werden.

  • Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton): Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern:

Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.

Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:

  • Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitratderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck senken.
  • Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, Kortikosteroide (systemisch) oder Procainamid: Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
  • Anästhetika: ACE-Hemmer können die antihypertensive Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.
  • Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika): Eine vorgängige hochdosierte Diuretikatherapie kann bei Therapiebeginn mit Perindopril zu einer Volumendepletion und einem erhöhten Hypotonierisiko führen.
  • Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin): Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).
  • Sympathomimetika: Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.
  • Goldsalze: Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Gold-Injektionslösungen (Natriumaurothiomalat) und einen ACE-Hemmer, darunter Perindopril, erhielten, ist selten über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Rötung des Gesichtes, Nausea, Erbrechen und Hypotonie) berichtet worden.

Für Indapamid:

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern

  • Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können: Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie muss Indapamid mit Vorsicht mit Medikamenten kombiniert werden, die Torsades de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Antiarrhytmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); gewisse Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamid (Amisulprid, Sulprid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin IV, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe der Hypokaliämie und nötigenfalls Korrektur: Überwachung des QT-Intervalls.
  • Kaliumsenkende Arzneimittel: Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxativa: Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung). Überwachung und nötigenfalls Korrektur der Seriumkaliumwerte. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Nicht stimulierende Laxativa verwenden.
  • Digitalispräparate: Tiefe Seriumkaliumwerte fördern die toxischen Wirkungen der Digitalispräparate. Serumkaliumwerte und EKG müssen überwacht und nötigenfalls der Therapieansatz überprüft werden.
  • Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann eine Zunahme der Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol bewirken.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:

  • Metformin: Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn der Kreatininspiegel beim Mann 15 mg/l (135 µmol/l), bei der Frau 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigt.
  • Jodhaltige Kontrastmittel: Bei Diuretika-bedingter Dehydratation ist das Risiko für die Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel, erhöht. Vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels muss der Patient rehydriert werden.
  • Kalzium (Salze): Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.
  • Ciclosporin: Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Coversum N Combi 10/2.5 mg ist während der Stillzeit kontraindiziert. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit dieser Therapie für die Mutter muss daher entweder ein Unterbruch des Stillens oder ein Unterbruch der Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 mg als Lösung gewählt werden.

Für Perindopril:

Schwangerschaft

Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.

Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:

  • liegen keine epidemiologischen Studie vor;
  • haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen ergeben. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet;
  • kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Geburt, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
    • Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evtl. mit gleichzeitiger Oligohydramnie.
    • Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).

Schlussfolgerung:

Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Ein Schwangerschaftsabbruch scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.

Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultraschall überwacht werden.

Andererseits sollte eine Schwangerschaft zwingend zum Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.

Stillzeit

Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.

Für Indapamid:

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein fötales Risiko ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.

Stillzeit

Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:

  • Verringerung bis Verhinderung der Milchsekretion,
  • unerwünschte Wirkungen insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel),
  • Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und bei Allergierisiko.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Für Perindopril, Indapamid und Coversum N Combi 10/2.5 mg:

Die beiden Wirkstoffe, als Monotherapie oder als Kombination in Coversum N Combi 10/2.5 mg, verändern die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht, aber bei bestimmten Patienten können individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln.

Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. 6% der mit Coversum N Combi 10/2.5 mg behandelten Patienten zeigten eine Hypokaliämie (Kaliumwerte <3.4 mmol/l).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei separat verabreichtem Perindopril oder Indapamid sind Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Asthenie.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung beobachtet und sind nach ihrer Häufigkeit klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologischer Natur, bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien oder Asthma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, die bei Abbruch der Therapie reversibel ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponatriämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hyperkalzämie.

Unbekannt: Kaliumdepletion mit Hypokaliämie, besonders schwer bei bestimmten Risikopopulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen.

Sehr selten: Verwirrungszustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: Schläfrigkeit und Synkope.

Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann eine hepatische Enzephalopathie auftreten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Unbekannt: Kurzsichtigkeit, verschwommene Sicht.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardien, Palpitationen.

Sehr selten: Arrhythmien, einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Myokardinfarkt, eventuell infolge eines übermässigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: (potentiell fatale) Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmen.

Sehr selten: Eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Diarrhö.

Sehr selten: Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, makulopapulöser Ausschlag.

Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperhidrose, Photosensibilitätsreaktion, Pemphigoid, Purpura.

Sehr selten: Erythema multiforme, toxische Nekrolyse der Dermis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien, Möglichkeit der Verschlimmerung eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Sehr selten: akute Niereninsuffizienz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Malaise, periphere Ödeme, Fieber.

Untersuchungen

Gelegentlich: moderate Erhöhung der Harnstoff- und Serumkreatininspiegel, die bei Therapieabbruch reversibel sind. Dieser Anstieg ist häufiger bei Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelter Hypertonie oder Niereninsuffizienz.

Selten: Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinwerte.

Sehr selten: Verminderung der Hämoglobinwerte und des Hämatokrits (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Erhöhung der Glukose- und Harnsäurespiegel im Blut.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Stürze.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.

Überdosierung

Symptome

Das wahrscheinlichste unerwünschte Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit Nausea, Erbrechen, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszuständen, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt) verbunden sein kann. Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie).

Behandlung

Sofortmassnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolytsubstitution in einem spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage gebracht wird, wobei der Kopf tief gelagert wird. Falls notwendig kann eine isotonische Kochsalzlösung (i.v.-Infusion) oder ein anderes Mittel zur volämischen Expansion verabreicht werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA04

Coversum N Combi 10/2.5 mg ist die Kombination von Perindopril Arginin, einem ACE-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile sowie aus der additiven Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamik

Für Perindopril:

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.

Daraus ergibt sich:

  • eine reduzierte Aldosteron-Sekretion,
  • eine erhöhte Aktivität des Plasmarenins, aufgrund des fehlenden negativen Feedbacks durch Aldosteron,
  • eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, vor allem in den Muskeln und Nieren. Dieser Effekt wird bei chronischer Behandlung weder durch Wassereinlagerungen noch durch eine Reflex-Tachykardie begleitet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.

Perindopril wirkt über Perindoprilat, seinen aktiven Metaboliten. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.

Perindopril reduziert die Arbeitsbelastung des Herzens:

  • durch eine venöse Vasodilatation, vermutlich aufgrund einer Veränderung des Prostaglandinstoffwechsels: Reduktion der Vorlast,
  • durch eine Reduktion des totalen peripheren Widerstandes: Reduktion der Nachlast.

Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:

  • eine Senkung des links- und rechtsventrikulären Füllungsdruckes,
  • eine Abnahme des gesamten peripheren vaskulären Widerstandes,
  • eine Erhöhung der Herzleistung und einen verbesserten Herzindex,
  • eine Steigerung der regionalen Muskeldurchblutung,

auch die Leistungen bei Stress-Tests wurden verbessert.

Für Indapamid:

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.

Merkmale der antihypertensiven Wirkung

Für Coversum N Combi 10/2.5 mg:

Beim Hypertoniker übt Coversum N Combi 10/2.5 mg eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus, unabhängig vom Alter des Patienten.

Für Perindopril:

Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger, aber auch bei schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.

Die Restblockierung des Converting-Enzyms ist hoch – sie beträgt nach 24 Stunden noch 80%.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die Elastizität der grossen Arterien wieder her, korrigiert die histomorphometrischen Veränderungen der Widerstandsarterien und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Falls nötig bewirkt die Zugabe eines Thiaziddiuretikums oder eines damit verwandten Arzneimittels eine additive Wirkung.

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum oder einem damit verwandten Arzneimittel reduziert ausserdem das Risiko einer Hypokaliämie, die durch die Verabreichung des Diuretikums alleine induziert werden kann.

Für Indapamid:

Indapamid als Monotherapie hat eine über 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften erst schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional zu der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des totalen peripheren Widerstands und des Widerstands der Arteriolen.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln wird ab einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, währendem die unerwünschten Wirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung die Dosis nicht erhöht werden.

Ausserdem wurde bei Hypertonikern gezeigt, dass Indapamid kurz-, mittel- und langfristig

  • Lipidstoffwechsel-neutral in Bezug auf Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin ist,
  • den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinflusst, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.

Pharmakokinetik

Für Coversum N Combi 10/2.5 mg

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.

Für Perindopril:

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 Stunde erreicht. Die plasmatische Halbwertszeit beträgt 1 Stunde.

Die Nahrungsaufnahme verringert die Biotransformation zu Perindoprilat und damit seine Bioverfügbarkeit. Deshalb soll Perindopril Arginin peroral einmal täglich morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting-Enzym.

Metabolismus

Perindopril ist ein Prodrug. Siebenundzwanzig Prozent des verabreichten Perindoprils gehen als aktiver Metabolit Perindoprilat in die Blutbahn über. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 Metabolite, die jedoch alle inaktiv sind. Die Maximalkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Elimination

Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.

Kinetik bei gewissen Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).

Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.

Patienten mit Leberzirrhose

Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung nötig ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Indapamid:

Absorption

Indapamid wird rasch und vollständig durch den Verdauungstrakt resorbiert.

Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 79%.

Metabolismus/Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form von inaktiven Metaboliten.

Kinetik bei gewissen Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

Präklinische Daten

Die Kombination Perindopril/Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurde mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem festgestellt; bei Ratten scheinen maternaltoxische Effekte erhöht (verglichen mit Perindopril).

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosen auf, die weit über den normalen therapeutischen Dosen liegen (entsprechend einer 4,5 bis >10-mal höheren Exposition als beim Menschen).

Für Perindopril

In oralen, chronischen Toxizitätsstudien (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.

In in vitro und in vivo Studien konnte keinerlei Mutagenität festgestellt werden.

Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen) haben kein Zeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt. Allerdings wurde für die Klasse der ACE-Hemmer über eine Induktion von unerwünschten Wirkungen auf das fortgeschrittene Stadium der Feten berichtet, was zum Tod des Feten und zu kongenitalen Effekten bei Nagern und Kaninchen führte: Nierenschäden und eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.

Langzeitstudien bei Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf Kanzerogenität ergeben.

Für Indapamid:

Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 zu 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die wichtigsten Vergiftungssymptome, die in den akuten Toxizitäts-Studien mit intravenöser oder intraperitoneale Verabreichung von Indapamid auftraten, stehen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, das heisst Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Die Mutagenitäts- und Karzinogenitätsprüfungen für Indapamid waren negativ.

Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Pillendose fest verschlossen halten, vor Feuchtigkeit schützen (Behältnis verschlossen und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren), nicht über 30 °C lagern. In der äusseren Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Wochentage sind auf der Pillendose angegeben. Mit dem Pfeil auf dem Deckel kann die tägliche Einnahme kontrolliert werden.

Zulassungsnummer

59446 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

Mai 2015.

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