Progynova Drag 2 Mg 28 Stk

Progynova Drag 2 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Progynova

Wirkstoff: Estradioli valeras.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 46 mg, Color.: Indigotin (E 132), excipiens pro compresso obducto.

Progynova mite

Wirkstoff: Estradioli valeras.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 47 mg, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Progynova

Jedes blaue Dragee enthält 2 mg Estradiolvalerat.

Progynova mite

Jedes beige Dragee enthält 1 mg Estradiolvalerat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Klimakterische Beschwerden in der Postmenopause sowie Ausfallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten, bei Patientinnen mit intaktem Uterus nur in Kombination mit einer zyklischen Verabreichung eines Gestagens.

Dosierung/Anwendung

Normalerweise wird die Behandlung mit der Einnahme von täglich 1 Dragee Progynova (2 mg) nach dem Essen begonnen. Die Dragee-Einnahme erfolgt kontinuierlich, d.h. die nächste Packung von Progynova folgt sofort ohne Unterbrechung. Im Verlauf der weiteren Behandlung kann man die Dosis auf 1 Dragee Progynova mite (1 mg) täglich reduzieren. Auch bei der reduzierten Dosis erfolgt die Einnahme kontinuierlich.

Das bei Patientinnen mit intaktem Uterus erforderliche Gestagen sollte jeweils an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Behandlungszyklus eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation der entsprechenden Gestagenpräparate verwiesen.

Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden, um das Auftreten von Zwischenblutungen zu vermeiden.

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung ist Progynova/Progynova mite kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden resp. muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:

- bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,

- bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige premaligne oder maligne Erkrankung,

- nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung,

- bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,

- schwere hepatische Erkrankungen,

- bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),

- akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),

- Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung einer venösen oder arteriellen Thrombose,

- schwere Hypertriglyzeridämie,

- Schwangerschaft und Stillzeit,

- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Progynova/Progynova mite.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungdauer gewählt werden.

Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

- erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, oder andere Symptome welche auf einen zerebrovaskulären Verschluss hindeuten könnten;

- bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus oder eines Ikterus, welche während einer vorausgehenden Schwangerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftraten;

- Symptome eines thromboembolischen Ereignisses oder bei Verdacht darauf.

Bei Risikofaktoren bezüglich folgender Zustände sollten die Vorteile der Anwendung von Progynova/Progynova mite gegenüber den möglichen Risiken abgewogen werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 ([95% CI 1,21–1,40]). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie unter kombinierter HRT (konjugiertes Östrogen [CEE] und Medroxyprogesteronacetat [MPA] keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos.

Lebertumoren

In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Progynova/Progynova mite enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und andere arterielle Thromboembolien

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl heute noch unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Progynova/Progynova mite) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolien

Eine Hormonersatztherapie (HRT) ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.

Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1’000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören die Eigen- und Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hinweisen) und erhebliches Übergewicht. Das Risiko von VTE nimmt ausserdem mit dem Alter zu. Die mögliche Bedeutung variköser Venen bei VTE wird kontrovers diskutiert.

Die Behandlung sollte sofort gestoppt werden, falls Symptome einer thromboembolischen Störung auftreten oder der Verdacht auf eine solche besteht.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Demenz

In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Progynova und Progynova mite sind keine oralen Kontrazeptiva.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Progynova/Progynova mite gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) ist eine engmaschige Kontrolle der Leberparameter erforederlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Sexualhormone anwendet. Auch hier sind die Leberenzyme zu kontrollieren.

Es ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenese der Gallenblase erhöhen können. Bei prädisponierten Frauen ist eine Gallenwegserkrankung (v.a. Cholelithiasis) möglich.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie kann das Pankreatitis-Risiko erhöht sein.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind, sollte Progynova/Progynova mite wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Patientinnen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:

- Epilepsie,

- gutartige Brusterkrankungen,

- Asthma,

- Migräne,

- Porphyrie,

- Otosklerose,

- Systemischer Lupus erythematosus,

- Chorea minor.

Jedes Dragée von Progynova/Progynova mite enthält ungefähr 46 mg bzw. 47 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Progynova/Progynova mite

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Induktion der Leberenzyme kann die klinische Wirkung von Progynova/Progynova mite vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Solche enzyminduzierenden Eigenschaften sind belegt für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Rifampicin; bei Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) wird dies vermutet. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

In seltenen Fällen wurden unter der gleichzeitigen Anwendung gewisser Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) tiefere Östradiolspiegel beobachtet.

Inhibitoren von CYP3A4 wie Cimetidin, Ketokonazol und andere Wirkstoffe, können den Metabolismus von Östradiol inhibieren.

Substanzen, welche in starkem Masse konjugiert werden (wie z.B. Paracetamol), können durch kompetitive Inhibition der Konjugation die Bioverfügbarkeit von Östradiol erhöhen.

Einfluss von Progynova/Progynova mite auf andere Arzneimittel

Sexualhormone können die Wirkung oraler Antikoagulantien über eine Hemmung ihres Metabolismus verstärken oder verlängern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Progynova/Progynova mite ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Progynova/Progynova mite hat während der Stillzeit keine Indikation.

Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Progynova/Progynova mite einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit Maschinen zu bedienen hat, vgl. jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welcher unter Progynova bzw. Progynova mite beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme oder –abnahme.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Migräne.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Blähungen, Übelkeit.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria.

Selten: Hirsutismus, Akne.

Muskel-skelettale Störungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Blutungsanomalien (einschliesslich Durchbruchblutungen und Spotting), Spannungsgefühl in der Brust, Unterleibsschmerzen.

Gelegentlich: Vergrösserung der Brust.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ödeme.

Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer HRT berichtet wurde, sind: Hypertriglyzeridämie, Libidoveränderungen, Erbrechen, cholestatischer Ikterus, Verschlechterung einer Porphyrie, Chloasma (eventuell persistierend), Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen.

Überdosierung

Wegen der geringen Toxizität von Estradiol ist selbst bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis nicht mit dem Auftreten einer akuten Vergiftung zu rechnen.

Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen, ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

In der Postmenopause verstärkt sich der Abfall des Östrogenspiegels. Das klinische Bild des Östrogenmangelsyndroms ist durch vegetative, psychische und organische Symptome (z.B. Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Herzjagen, Schwindel, Schlaflosigkeit und depressive Verstimmungen) gekennzeichnet. Die wichtigsten organischen Veränderungen sind Haut- und Schleimhautatrophien und Osteoporose.

Die atrophischen Veränderungen können z.B. an den Genitalien zu erhöhter Vulnerabilität und im Urogenitaltrakt zu Blasenentleerungsstörungen beitragen. Mit einer systemischen Östrogentherapie können vegetative, psychische und organische Beschwerden wirksam behandelt werden. Durch zytologische Untersuchungen des Vaginalepithels konnte gezeigt werden, dass mit Progynova eine ausreichende Substitution des Östrogendefizits erreicht werden kann.

Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigen Östrogenpräparate jedoch weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände.

Unabhängig vom Verabreichungsweg üben Östrogene in Dosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken, eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht bei Frauen mit intaktem Uterus die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann vermieden werden, wenn das Endometrium durch Zugabe eines Gestagens in genügender Dosis und für mindestens 12 Tage pro Monat geschützt wird.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird schnell und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Leberpasssage wird der Steroidester in Estradiol und Valeriansäure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgedehnten Metabolismus, so z.B. zu Estron, Estriol und Estronsulfat.

Nach oraler Gabe von Estradiolvalerat werden 3% des Estradiols bioverfügbar. In der Regel werden die maximalen Konzentrationen von Estradiol im Plasma 4–6 Stunden nach Einnahme des Dragees erreicht.

Distribution

Estradiol bindet an Albumin und an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Der ungebundene Anteil von Estradiol im Plasma beträgt ca. 1–1,5% und der an SHBG-gebundene Anteil liegt im Bereich von 30–40%.

Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.

Metabolismus

Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt in Leber und Darmwand ein ausgedehnter Metabolismus vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8mal, Estronsulfat etwa 150mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol.

Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10–30 ml/min/kg.

Elimination

Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag mit dem Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.

Estradiol ist placentagängig.

Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.

Steady State

Im Vergleich zur Einzeldosis werden nach mehrfacher Gabe etwa doppelt so hohe Serumspiegel von Estradiol beobachtet. Im Durchschnitt liegt die Konzentration von Estradiol zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel).

Spezielle Populationen

Studien zum Einfluss einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiolvalerat wurden nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Estradiol bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Das Toxizitätsprofil von Estradiol und Estradiol valerate ist wohlbekannt. Es gibt keine relevanten klinischen Daten für den Verschreiber zusätzlich zu den Daten die bereits in den anderen Rubriken beinhaltet sind.

Karzinogenität

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Embryotoxizität/Teratogenität

Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Mutagenität

In-vitro und in-vivo Studien mit 17β-Estradiol ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Vor Kinderhand schützen.

Zulassungsnummer

33149 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

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