Invega Ret Tabl 3 Mg 28 Stk

Invega Ret Tabl 3 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paliperidon.

Hilfsstoffe

In Retardtabletten zu 3 mg: Lactosum monohydricum, Antiox.: E 321, Excip. pro compr. obducto.

In Retardtabletten zu 6 mg und 9 mg: Antiox.: E 321, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bei Invega (Paliperidon) Retardtabletten handelt es sich um zylinderförmige, längliche, osmotische Tabletten mit dreischichtigem Kern.

Retardtabletten zu 3 mg (weiss mit Aufdruck «PAL3»), 6 mg (beigefarben mit Aufdruck «PAL6»), 9 mg (rosafarben mit Aufdruck «PAL9»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Invega ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (≥18 Jahre)

Invega ist zur oralen Anwendung bestimmt und kann zusammen mit Nahrung oder nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme soll in Bezug auf die Nahrungsaufnahme einheitlich gestaltet werden (s. «Pharmakokinetik»): Patienten sollten nicht zwischen einer Einnahme im nüchternen oder nicht-nüchternen Zustand wechseln. Invega muss als Ganzes mit etwas Flüssigkeit geschluckt und darf nicht zerkaut, geteilt oder zerdrückt werden (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion»). Das Arzneimittel befindet sich in einer nichtresorbierbaren Hülse, aus welcher der Wirkstoff in kontrollierter Rate abgegeben wird. Die Tablettenhülse wird gemeinsam mit den unlöslichen Bestandteilen des Tablettenkerns aus dem Körper ausgeschieden. Wenn die Patienten in ihrem Stuhl gelegentlich etwas Tablettenartiges entdecken, so besteht kein Anlass zur Sorge.

Die empfohlene Dosis von Invega beträgt 6 mg einmal täglich, jeweils morgens, und sollte möglichst immer in gleicher Weise, d.h. grundsätzlich mit Frühstück (oder aber grundsätzlich auf nüchternen Magen) eingenommen werden. Eine anfängliche Dosistitration ist nicht erforderlich. Bei manchen Patienten können bereits niedrigere Dosen von 3 mg, oder aber auch höhere Dosen bis maximal 12 mg einmal täglich Nutzen bringen. Eine gegebenenfalls angezeigte individuelle Dosisanpassung sollte nur nach einer klinischen Neubeurteilung stattfinden. Bei entsprechender Indikation wird eine schrittweise Erhöhung der Dosis um 3 mg pro Tag im Allgemeinen im Abstand von mindestens 5 Tagen empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Invega bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht worden ist, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die empfohlene Initialdosis für Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 3 mg einmal täglich. Die Dosis kann in Abhängigkeit von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf 6 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Invega 3 mg einmal täglich. Für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥10 bis <30 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von Invega 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da Invega bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch vermindert sein könnte, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe oben unter «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»). Invega soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invega wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Das Arzneimittel sollte bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden, bis weitere Daten zur Verfügung stehen.

Weitere besondere Patientengruppen

Eine Anpassung der Dosis von Invega aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Umstellung auf andere Antipsychotika

Speziell zur Umstellung von Invega auf andere Antipsychotika stehen keine systematisch erhobenen Daten zur Verfügung. Wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum für medizinisch sinnvoll gehalten wird, ist angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile verschiedener Antipsychotika eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich.

Kontraindikationen

Invega darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paliperidon, Risperidon oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung nicht angewendet werden.

Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson’schen Haltungsstörungen.

Demente Patienten mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Lewy-Körper-Demenz (neben den Symptomen einer Demenz mindestens zwei der folgenden drei Symptome: Parkinsonismus/visuelle Halluzinationen/Fluktuation im Verlauf).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT-Intervall

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Invega Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Antipsychotika einschliesslich Paliperidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatin phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Weitere klinische Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Bei klinischen Hinweisen auf ein MNS  sind sämtliche Antipsychotika, einschliesslich Invega, abzusetzen.

Tardive Dyskinesie

Arzneimittel mit antagonistischen Effekten auf den Dopamin-Rezeptor werden mit der Induktion von tardiver Dyskinesie in Zusammenhang gebracht, die durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts gekennzeichnet ist. Bei Symptomen einer tardiven Dyskinesie  sollte das Absetzen aller Antipsychotika, einschliesslich Invega, in Erwägung gezogen werden.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Invega wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienen unter Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Invega, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme ist bei der Einnahme von atypischen Antipsychotika beobachtet worden. Die regelmässige Überprüfung des Gewichtes wird daher empfohlen.

Orthostatische Hypotonie

Paliperidon kann aufgrund seiner α-blockierenden Aktivität bei manchen Patienten eine orthostatische Hypotonie induzieren. Auf Grundlage von gepoolten Daten aus 3 plazebokontrollierten, sechswöchigen Studien mit fixer Dosierung von Invega (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eine orthostatische Hypotonie bei 2,5% der Probanden unter Invega gegenüber 0,8% der Probanden in der Plazebogruppe über berichtet. Die Anwendung von Invega sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungs­störungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder für Hypotonie prädisponierenden Zuständen (z.B. Dehydrierung, Hypovolämie und die Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) vorsichtig erfolgen.

Epileptische Anfälle

Wie alle Antipsychotika sollte auch Invega bei Patienten mit anamnestisch bekannten epileptischen Anfällen oder anderen Zuständen, welche mit einer Senkung der Anfallsschwelle einhergehen können, vorsichtig angewendet werden.

Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion

Da Invega-Retardtabletten nicht verformbar sind und sich ihre Form im Gastrointestinaltrakt nicht merklich ändert, sollte Invega normalerweise nicht bei Patienten mit vorbestehender schwerer Verengung des Gastrointestinaltrakts (pathologisch oder iatrogen) oder bei Patienten mit Dysphagie oder solchen mit signifikanten Schwierigkeiten, Tabletten zu schlucken, angewendet werden. Es gab selten Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten gastrointestinalen Strikturen in Zusammenhang mit der Einnahme von retardiert freigesetzten Arzneimitteln mit nicht verformbarer Darrreichungsform. Da es sich bei Invega um eine Darreichungsform mit retardierter Freisetzung handelt, sollte Invega nur von Patienten eingenommen werden, die in der Lage sind, die Retardtabletten als Ganzes zu schlucken (s.«Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen mit verkürzter gastrointestinaler Passagezeit

Erkrankungen, die zu einer verkürzten gastrointestinalen Passagezeit führen, z.B. Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, können zu einer verminderten Resorption von Paliperidon führen. Damit kann auch eine verminderte antipsychotische Wirksamkeit verbunden sein bzw. es kann zu Wirkungsschwankungen kommen. Dies wurde nicht untersucht, daher wird bei Patienten mit Durchfall Vorsicht empfohlen. Paliperidon soll bei Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, nicht gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min liegen keine Daten vor. Paliperidon soll nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min angewendet werden.

Einschränkung der Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten mit Demenz

Invega wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (s. unten, «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten» und «Unterwünschte Wirkungen, Ältere Patienten»).

Die Erfahrungen mit Risperidon werden für Paliperidon (aktiver Hauptmetabolit von Risperidon) als ebenfalls gültig erachtet.

Erhöhte Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Plazebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Plazebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre).

Vermehrte zerebrovaskuläre Ereignisse

Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in ran­domisierten Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Invega sollte bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht eingesetzt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten»).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Invega) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10‘000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Invega sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig hinsichtlich Fieber oder anderen Zeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden, wenn entsprechende Symptome auftreten. Bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1× 109/l) sollte die Therapie mit Invega abgebrochen und die weissen Blutkörperchen regelmässig überwacht werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Invega identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen (siehe «Kontraindikationen»)

Antipsychotika einschliesslich Invega sollten bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen nur nach einer ärztlichen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet und mit Vorsicht angewendet werden. Beide Patientengruppen können unter der Einnahme von Invega ein höheres Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom  und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen. Eine solche erhöhte Empfindlichkeit kann sich zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen auch mit Verwirrtheit, affektiver Verflachung, geminderter Urteilsfähigkeit und Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen manifestieren.

Suizidalität und Suizidversuch

Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität mit/ohne Suizidversuch(e) assoziiert. Eine engmaschige  Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten. Es sollte stets die geringst mögliche Anzahl an Tablettene verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.

Priapismus

Arzneimittel, welche eine α-adrenerge Blockade bewirken, können einen Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufzusuchen.

Prolaktin-abhängige Tumoren

Invega darf nicht eingenommen werden bei gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. Prolaktinomen der Hypophyse oder möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. epithelialen Mamma-Tumoren.

Regulation der Körpertemperatur

Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Vorsicht ist daher geboten, wenn Invega Patienten verordnet wird, die Situationen mit einem Anstieg der Körperkerntemperatur (z.B. anstrengende körperliche Aktivität, Exposition gegenüber extremer Wärme, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Dehydrierung) ausgesetzt sind.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Versuchen mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Falls diese Wirkung beim Menschen auftritt, könnte sie Zeichen einer Überdosierung bestimmter Substanzen oder von Erkrankungen wie gastrointestinaler Obstruktion, Reye-Syndrom und Hirntumor maskieren.

Intraoperatives Floppy-Iris Syndrom

Bei Kataraktoperationen an Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung, einschliesslich Invega, wurden Fälle von intraoperativem Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet.

Das IFIS kann das Risiko für Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Vor der Operation sollte dem Ophthalmochirurgen eine aktuelle oder vorangegangene Anwendung von Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung mitgeteilt werden. Der mögliche Nutzen des Absetzens der Therapie mit Alpha1-Antagonisten vor der Kataraktoperation wurde nicht untersucht und ist gegenüber dem Risiko einer Unterbrechung der antipsychotischen Therapie abzuwägen.

Lactose-Gehalt (betrifft nur die 3 mg Retardtablette)

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Invega Retardtabletten zu 3 mg nicht einnehmen.

Sonstige Erwägungen

Bei Paliperidon handelt es sich um einen aktiven Metaboliten von Risperidon. Das Freisetzungsprofil sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Invega unterscheiden sich wesentlich von denjenigen der oralen Risperidon-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung (siehe «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Invega zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Invega

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselt werden, zu erwarten. In-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Paliperidon die Metabolisierung von durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimitteln bis Konzentrationen von 250 ng/ml nicht wesentlich hemmt (einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5). Es wird daher nicht davon ausgegangen, dass Paliperidon die Clearance von über diese Stoffwechselwege metabolisierten Arzneimitteln in klinisch relevanter Weise inhibiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon die Enzymaktivität von CYP1A2, 2C19 oder 3A4 nicht induziert.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-GP und ein schwacher Inhibitor des P-GP bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz ist unbekannt.

Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte eine kombinierte Anwendung von Invega mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.

Aufgrund seines Potentials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Invega mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die dieses Potential, besitzen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone, Clozapin, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin, usw.).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zu Invega und Lithium durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Invega und Lithium sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Gabe von Invega (12 mg einmal täglich) im Steady-State und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure) Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) beeinflusste die Steady-State Pharmakokinetik von Valproat nicht. Die gleichzeitige Gabe von Invega und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (s. unter «Potenzielle Beeinflussung von Invega durch andere Arzneimittel»).

Potenzielle Beeinflussung von  Invega durch andere Arzneimittel

Paliperidon stellt kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 dar. Daher dürften Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme unwahrscheinlich sein. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 am Abbau von Paliperidon in geringem Umfang beteiligt sein könnten. Hingegen gibt es  aus in vitro oder in vivo Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme beim Abbau von Paliperidon eine signifkante Rolle spielen.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Invega und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Invega einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzufühen,. vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Invega überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Invega überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben,

Paliperidon, das bei physiologischem pH als Kation vorliegt, wird vorwiegend unverändert renal ausgeschieden, und zwar jeweils etwa zur Hälfte durch Filtration bzw. aktive Sekretion. Die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim, einer bekanntlich den aktiven renalen Kationentransport von Arzneimitteln hemmenden Substanz, blieb ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.

Arzneimittel, die sich auf die gastrointestinale Passagezeit auswirken, wie z.B. Metoclopramid, können die Resorption von Paliperidon beeinflussen.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 12 mg Invega und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure  Retardtabletten (zwei 500 mg Tabletten einmal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Paliperidon um ca. 50%. Eine Dosisreduktion von Invega sollte gemäss Klinik in Erwägung gezogen werden, wenn Invega und Valproat gleichzeitig verabreicht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Invega und Risperidon

Die gleichzeitige Gabe von Invega und Risperidon wurde nicht untersucht. Die Kombination wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die kombinierte Gabe zu einer additiven Exposition gegenüber Paliperidon führen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Schwangeren. Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosisverabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (siehe «Präklinische Daten»).

Paliperidon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal–motorische und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien mit Paliperidon und Studien am Menschen mit Risperidon trat Paliperidon in die Milch über. Invega soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Invega kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Übelkeit, Erregung, Infektion des oberen Respirationstraktes, Verstopfung, Angst, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchbeschwerden, trockener Mund, Gewichtszunahme, Fatigue, Muskel-Skelett-Schmerzen und Diarrhöe.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien zur Schizophrenie in Abhängigkeit zur Dosis auftraten, umfassten: Kopfschmerzen, Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Infektionen der oberen Atemwege, Dyspepsie und Muskel-Skelett-Schmerzen.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher sind die Nebenwirkungsprofile beider Substanzen (ihre oralen und injizierbaren Formulierungen einschliessend) von gegenseitiger Relevanz. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen können auch unter Paliperidon auftreten. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation zu Risperidon im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» zu finden.

Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind, gemäss Häufigkeitskategorie, die von klinischen Studien geschätzt wurden. Nachstehende Begriffe und Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0,1% bis <1%), selten (≥0,01% bis <0,1%), sehr selten (<0,01%), nicht unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenklinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegebent.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis.

Gelegentlich: Bronchitis, Infektion der Atemwege, Harnwegsinfektion, Infektion des Ohrs, Tonsillitis, Influenza.

Selten: Pneumonie, Cystitis, Onychomykosis, Cellulitis, Akrodermatitis.

Nicht bekannt: Augeninfektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Neutropenie, Abnahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Abnahme des Hämatokrits.

Nicht bekannt: Agranulozytose, Erhöhung der Eosinophilenzahl.

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion, Hypersensitivität.

Endokrine Störungen

Selten: Hyperprolaktinämiea.

Nicht bekannt: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Appetitsteigerung.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, Anorexie, verminderter Appetit, Triglyceride erhöht.

Selten: Wasser-Intoxikation, Hypoglykämie, Diabetes mellitusb, Cholesterin erhöht.

Nicht bekannt: diabetisches Koma, diabetische Ketoazidose, Hyperinsulinämie, Glukosurie, Polydipsie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Manie, Agitation, Depression, Angst. Schlaflosigkeitc.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Anorgasmie, Albträume.

Selten: verminderte Libido.

Nicht bekannt: Verwirrtheitszustand, abgestumpfter Affekt.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz Kopfschmerz.

Häufig: Parkinsonismusc, Akathisiec, Dystoniec, Schwindel, Dysarthrie, Dyskinesiec, Tremor.

Gelegentlich: Konvulsionenc, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Dysgeusie, Hypästhesie.

Selten: tardive Dyskinesie, zerebrovaskuläre Ischämie, Bewusstseinsverlust, Störung der Aufmerksamkeit, Parästhesie.

Nicht bekannt: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), fehlende Stimulusresponse, Verminderung des Bewusstseinsgrades, Gleichgewichtsstörung, Koordinationsstörung, Kopfzittern.

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Konjunktivitis, trockenes Auge, verstärkte Tränensekretion.

Selten: Photophobie.

Nicht bekannt: Glaukom, Störung der Augenbewegung, Augenrollen, okuläre Hyperämie, Floppy-Iris Syndrom (intraoperativ).

Erkrankungen des Ohrs und Innenohrs

Gelegentlich: Ohrenschmerzen.

Selten: Schwindel, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Erregungsleitungsstörung, verlängertes QT-Intervall, Tachykardie.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Bradykardie, Sinusarrhthythmie, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen.

Selten: Vorhofflimmern.

Nicht bekannt: posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Ischämie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Flush.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Husten, verstopfte Nase.

Gelegentlich: Dyspnoe, Keuchen, Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, Epistaxis.

Selten: Schlaf-Apnoe-Syndrom, Hyperventillation.

Nicht bekannt: Aspirationspneumonie, Lungenstauung, Atemwegsobstruktion, Lungenrasseln, Dysphonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: abdominale Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhöe, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: Gastroenteritis, Dysphagie, Flatulenz.

Selten: intestinale Obstruktion, Zungenschwellung, Stuhlinkontinenz, Cheilitis, Ileus.

Nicht bekannt: Pankreatitis, Faekulom.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Gelegentlich: Transaminasen erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht.

Nicht bekannt: Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: Hautausschlag, trockene Haut, Akne, seborrhoeische Dermatitis.

Selten: Angioödem, Alopezie, Ekzem, Erythem, Hautverfärbung.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem, Urtikaria, Hyperkeratose.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: muskuloskelettaler Schmerz, Rückenschmerz.

Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Nackenschmerz, Arthralgie.

Selten: Gelenksteifigkeit.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, anormale Haltung.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Harnretention, Harninkontinenz, Dysurie, Pollakisurie.

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s.«Schwangerschaft/Stillzeit, Schwangerschaft, Nicht-teratogene Effekte»).

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Brustbeschwerden.

Selten: Ejakulationsstörung, Menstruationsstörungc, Gynaekomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustdrüsenschwellung, Flüssigkeitsabsonderung aus der Brustdrüse, vaginaler Ausfluss.

Nicht bekannt: Priapismus, verspätete Menstruation, Brustvergrösserung.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Asthenie, Fatigue.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödemec, erhöhte Körpertemperatur, Durst, Beschwerden im Brustkorb, Sturz.

Selten: Schüttelfrost, Gangstörung.

Nicht bekannt: Hypothermie, verminderte Körpertemperatur, Arzneimittelentzugssyndrom, Krankheitsgefühl.

a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

b In Placebo-kontrollierten pivotalen Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,05% der mit Invega behandelten Patienten berichtet, im Vergleich lag die Rate in der Placebo-Gruppe bei 0%. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,14% bei allen mit Invega behandelten Patienten.

C Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen.

Parkinsonismus beinhaltet: Akinese, Hypo-/Bradykinese, Parkinson-Gangstörung, Zahnradphänomen, Muskelsteifigkeit, Muskelverspannungen, muskuloskelettale Steifheit, Hypersalivation, Maskengesicht, extrapyramidalmotorische Symptome, pathologischer Glabella-Reflex.

Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, «Restless-legs-Syndrom», Ruhelosigkeit.

Dystonie beinhaltet: Blepharospasmus, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, Gesichtskrampf, Muskelhypertonus, Laryngospasmus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Myotonie, Oculogyration, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Risus sardonicus, Tetanie, Zungenlähmung, Zungenkrampf, Torticollis, Trismus.

Dyskinesie beinhaltet: Athetose, Chorea, choreoathetoide Bewegungen, Bewegungsstörungen, Muskelzucken, Myoklonus.

Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle.

Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödem mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»).

Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorhoe.

Ältere Patienten

In einer mit älteren Prüfungsteilnehmern mit Schizophrenie durchgeführten Studie zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei anderen Altersgruppen. Allerdings ist angesichts der begrenzten Datenlage bei Älteren und nach bisheriger klinischer Erfahrung nicht auszuschliessen, dass ältere Personen anfälliger für unerwünschte Wirkungen sind.

Invega wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung von Invega bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse

Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS): In klinischen Studien zeigte sich kein Unterschied zwischen Plazebo und den 3 mg bzw. 6 mg Dosierungen von Invega. Eine Dosisabhängigkeit der EPS wurde für die beiden höheren Dosierungen von Invega (9 mg und 12 mg) beobachtet. EPS umfassten in einer gepoolte Analyse folgende Begriffe: Dyskinesie, Dystonie, Hyperkinesie, Parkinsonismus und Tremor.

Gewichtszunahme: In klinischen Studien wurden jeweils die Patienten miteinander verglichen, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥7% des Körpergewichts erfüllten. Verglichen mit Plazebo zeigte sich bei Anwendung von 3 mg und 6 mg Invega eine ähnliche Inzidenz, bei Gabe höherer Dosierungen von 9 mg und 12 mg Invega eine höhere Inzidenz der Gewichtszunahme.

Laborwerte: Serum-Prolaktin

In klinischen Studien war ein Anstieg der Serum-Prolaktinwerte unter Invega bei 67% der Prüfungsteilnehmer zu beobachten. Unerwünschte Ereignisse, die auf einen Anstieg des Prolaktinspiegels  hinweisen können (wie z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt 2% der Prüfungsteilnehmer berichtet. Die höchsten mittleren Anstiege der Serum-Prolaktinkonzentration zeigten sich im Allgemeinen am 15. Behandlungstag; sie lagen jedoch zum Ende der Studie noch immer über den Ausgangswerten.

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Das Sicherheitsprofil von Risperidon kann relevant sein.

Überdosierung

Symptome: Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsades de pointes und Kammerflimmern wurden bei Überdosierungen mit oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.

Behandlung: Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AX13

Invega enthält eine razemische Mischung aus (+)- und (–)-Paliperidon.

Wirkmechanismus

Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D2-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.

Der Wirkmechanismus von Paliperidon ist wie auch bei anderen in der Schizophreniebehandlung wirksamen Arzneimitteln unbekannt. Es wurde jedoch postuliert, dass die therapeutische Wirkung des Arzneimittels bei Schizophrenie über eine Kombination des Dopamin-Typ-2-(D2-) und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptor-Antagonismus vermittelt sein könnte. Für manche der sonstigen Wirkungen von Paliperidon könnten antagonistische Effekte auf andere Rezeptoren als D2 und 5HT2A verantwortlich sein.

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Invega wurde in drei multizentrischen, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Prüfungsteilnehmern, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Invega, die über die drei Studien hinweg variierten, reichten von 3 bis 15 mg einmal täglich. Primärer Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit war die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-Skala)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. Am Tag 4 war bei allen untersuchten Dosierungen von Invega ein Unterschied zu Plazebo erkennbar (p <0,05). Als sekundäre Endpunkte waren die Personal and Social Performance (PSP)-Skala sowie die Clinical Global Impression Severity (CGI-S)-Skala vorgegeben. In allen drei Studien war Ingeva in Bezug auf PSP und CGI-S dem Plazebo überlegen.

Gesamt-Bewertung nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt – LOCF für die Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Population für die Intent-to-Treat-Analyse.

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte bedeutet eine Besserung. In allen 3 Studien wurde eine aktive Kontrolle (Olanzapin in einer Dosierung von 10 mg) eingesetzt. LOCF = last observation carried forward. Die 1–7 Version des PANSS wurde verwendet. In der Studie R076477-SCH-305 wurde auch eine Dosierung von 15 mg eingesetzt, jedoch werden die Ergebnisse für diese Dosierung hier nicht dargestellt, da diese über der empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg liegt.

In einer Langzeitstudie zur Bewertung der Nachhaltigkeit der Wirkung war Invega im Vergleich zu Plazebo signifikant besser wirksam in Bezug auf die Symptomkontrolle und die Verzögerung von Schizophrenie-Rückfällen. Nach 6-wöchiger Behandlung einer akuten Episode und weiteren 8 Wochen der Stabilisierung mit Invega (Dosierung zwischen 3 und 15 mg einmal täglich) wurden die Patienten im Doppelblindverfahren randomisiert, um entweder weiterhin mit Invega oder mit Plazebo behandelt zu werden, bis ein Rückfall der Schizophrenie-Symptome bei ihnen auftrat. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da in Bezug auf die Wirksamkeit bei den mit Invega behandelten Patienten eine signifikant längere Zeitdauer bis zum Rezidiv erkennbar war als bei Plazebo (p= 0,0053).

Pharmakokinetik

Nach Anwendung von Invega zeigt die Pharmakokinetik von Paliperidon innerhalb der empfohlenen klinischen Dosisspanne (zwischen 3 und 12 mg) ein dosisproportionales Verhalten.

Absorption

Nach Applikation einer Einzeldosis Invega steigen die Paliperidon-Konzentrationen im Plasma stetig an, bis etwa 24 Stunden nach Gabe Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Bei einmal täglicher Anwendung von Invega stellen sich bei den meisten Patienten innerhalb von 4–5 Behandlungstagen Steady-State-Konzentrationen ein.

Im Gegensatz zu Risperidon mit sofortiger Freisetzung ist Invega aufgrund seiner spezifischen Freisetzungseigenschaften mit nur minimalen Schwankungen zwischen Höchst- und Mindestkonzentrationen verbunden. In einer Studie zum Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik nach einmal täglicher Anwendung von 12 mg Paliperidon (als Tablette mit retardierter Freisetzung) bzw. von 4 mg Risperidon (sofortige Freisetzung) bei schizophrenen Probanden lag der Schwankungsindex im Fall von Paliperidon mit modifizierter Freisetzung bei 38%, verglichen mit 125% im Fall von Risperidon mit sofortiger Freisetzung (siehe Abbildung 1).

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Abbildung 1: Steady-State-Konzentrationsprofil nach Verabreichung von 12 mg Paliperidon in Form von 6 Tabletten mit retardierter Freisetzung zu 2 mg einmal täglich über 6Tage (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon) im Vergleich zur Gabe von Risperidon mit sofortiger Freisetzung, verabreicht mit einer Dosis von 2 mg einmal täglich an Tag 1 und 4 mg einmal täglich an den Tagen 2 bis 6 (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon + Risperidon).

Nach Anwendung von Invega kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon, wobei im Steady-State ein AUC(+)/(–)-Verhältnis von ungefähr 1,6 erreicht wird. Nach Verabreichung von Invega liegt die absolute orale Bioverfügbarkeit von Paliperidon bei 28%.

Bei Einnahme von Paliperidon-Retardtabletten mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fett- und Kaloriengehalt liegen die Cmax- und AUC-Werte für Paliperidon im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen um bis zu 50–60% höher.

In den klinischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Invega wurde der Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nicht berücksichtigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verteilung

Paliperidon wird rasch verteilt. Das scheinbare Distributionsvolumen liegt bei 487 l. Die Plasmaproteinbindung von Paliperidon beträgt 74%. Der Wirkstoff bindet vorwiegend an α1-saures Glykoprotein und Albumin.

Biotransformation und Elimination

Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von Invega keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomenpräparationen heterologer Systeme haben gezeigt, dass CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A5 nicht an der Metabolisierung von Paliperidon beteiligt sind. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Paliperidon liegt bei rund 23 Stunden.

Leberfunktionsstörung

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.

Nierenfunktionsstörung

Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Daten aus einer Pharmakokinetik-Studie an älteren Patienten (≥65 Jahre, n= 26) haben ergeben, dass die scheinbare Steady-State-Clearance von Paliperidon nach Gabe von Invega gegenüber einer Anwendung bei erwachsenen Probanden (18–45 Jahre, n= 28) um 20% vermindert war. Allerdings liess sich in der Untersuchung der Populationspharmakokinetik an Schizophrenie-Patienten nach Adjustierung für die altersbedingte Verminderung der CrCl kein erkennbarer Alterseffekt nachweisen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von Invega. Die apparente Clearance von Paliperidon nach der Gabe von Invega lag bei dunkelhäutigen Personen um annähernd 38% niedriger als bei Personen anderer ethnischer Herkunft. Dieser Unterschied hat vermutlich keine klinische Relevanz. Die Dosisempfehlung für Invega gilt unabhängig von der ethnischen Herkunft des Patienten, da Dosisanpassungen nach Behandlungsbeginn auf der Basis klinischer Untersuchung erfolgen sollten.

In einer Studie mit Japanern und Kaukasiern wurden keine Unterschiede in der Phamakokinetik beobachtet.

Geschlecht

Nach Anwendung von Invega ist die scheinbare Clearance von Paliperidon bei Frauen um etwa 19% geringer als bei Männern. Diese Abweichung lässt sich grösstenteils durch die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der fettfreien Körpermasse und Kreatinin-Clearance erklären.

Raucherstatus

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.

Präklinische Daten

Toxikologie

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass Paliperidon, wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, eine Erhöhung der Prolaktinkonzentrationen im Serum herbeiführt.

Kanzerogenität

Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Bei Nagern wurde nach chronischer Applikation von anderen Antipsychotika ein Anstieg von Tumoren der Brust, Hypophyse und des endokrinen Pankreas verzeichnet, wobei davon ausgegangen wird, dass dieser Anstieg über den dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus vermittelt wurde. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Mutagenität

Im Ames-Rückmutationstest, Mauslymphomassay sowie im Rattenmikrokerntest ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Paliperidon.

Fertilität

Wenngleich eine Behandlung mit Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter einer maternaltoxischen Dosis war die Anzahl lebender Embryonen bei weiblichen Ratten etwas vermindert.

Embryofötale Entwicklung

Toxische Effekte bei den Muttertieren wurden sowohl bei der Ratte wie auch beim Kaninchen beobachtet. Der NOAEL für die Muttertiere lag bei der Ratte bei 0,63 mg/kg und beim Kaninchen bei 0,31 mg/kg. Im Vergleich der AUC-Werte beim Menschen (896 ng × h/ml) bei einer maximalen Dosis von 12 mg/Tag, lag die Exposition bei der Ratte mit 804 ng × h/ml unter der Exposition in der Klinik, diejenige beim Kaninchen mit 8827 ng × h/ml um Faktor 10 höher. Der embryofötale NOAEL lag bei der Ratte mit 10 mg/kg und beim Kaninchen mit 1,25 mg/kg höher als für die maternale Toxizität. Expositionsdaten für die Föten liegen nicht vor; die Exposition (AUC-Werte) der Muttertiere lag um Faktor 19–22 über der Exposition in der Klinik.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

57961 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2013.

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