Femoston Conti Filmtabl 1/5 28 Stk

Femoston Conti Filmtabl 1/5 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: 17β-Estradiol ut Estradiol hemihydrat und Dydrogesteron.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 1 mg 17β-Estradiol ut Estradiol hemihydrat und 5 mg Dydrogesteron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonersatztherapie zur Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels (wie z.B. Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und Urogenitalsymptomen) infolge natürlicher oder chirurgisch bedingter Menopause.

Femoston conti 1/5 ist ein kontinuierlich kombiniertes Hormonersatzpräparat für Frauen mit intaktem Uterus.

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Die Patientin soll 1 Filmtablette täglich in der auf dem Blister bezeichneten Reihenfolge einnehmen. Die Medikation muss ohne Unterbrechung fortgesetzt werden; d.h. wenn die erste Packung Femoston conti 1/5 zu Ende ist, muss am darauffolgenden Tag mit einer neuen Packung begonnen werden.

Femoston conti 1/5 kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Beginn der Anwendung

Frauen, die im letzten Monat keine HRT angewendet haben

Femoston conti 1/5 sollte normalerweise nur bei Frauen angewendet werden, bei welchen die letzte Menstruation mehr als 12 Monate zurück liegt. Bei diesen Patientinnen kann jederzeit mit der Therapie begonnen werden.

Wechsel von einer kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen HRT

Patientinnen, die von einer kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen Medikation wechseln, sollten den 28-Tage-Zyklus beenden und danach zu Femoston conti 1/5 wechseln.

Beim Wechsel von einer Sequenztherapie zur kontinuierlichen Therapie kann der Menopausenstatus unbekannt sein, und bei einigen Frauen kann noch körpereigenes Östrogen gebildet werden. Dies kann zu unvorhergesehenen Blutungen führen.

Wechsel von einer kontinuierlich kombinierten HRT

Patientinnen, die von einer anderen kontinuierlich kombinierten Medikation wechseln, können jederzeit mit der Therapie beginnen.

Vergessene Einnahme

Wenn die Einnahme einer Filmtablette vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden. Sind bereits mehr als 12 Stunden vergangen, so soll die vergessene Filmtablette nicht nachgeholt, sondern zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der Einnahme fortgefahren werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kann in solchen Fällen erhöht sein.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

In dieser Altersgruppe besitzt Femoston conti 1/5 keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen in der Behandlung von Frauen über 65 Jahren. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei schweren Lebererkrankungen ist Femoston conti 1/5 wie alle Sexualhormone kontraindiziert.

Kontraindikationen

  • Bekanntes, früheres oder vermutetes Mammakarzinom.
  • Bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige maligne Tumore (z.B. Endometriumskarzinom).
  • Unbehandelte Endometriumhyperplasie.
  • Genitalblutung unbekannter Genese.
  • Lebertumoren (auch in der Anamnese).
  • Schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (z.B. akute hepatische Porphyrie, Dubin-Johnson- oder Rotor-Syndrom, Cholestase).
  • Vorausgegangene oder bestehende arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, cerebrovaskulärer Insult).
  • Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien wie bekannte Thrombophilien (z.B. Protein-C-, Protein-S oder Antithrombin-Mangel) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Schwere Hypertriglyceridämie.
  • Bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ärztliche Untersuchung

Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention einer Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen (post-)menopausalen Symptomen leidet.

In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Falls während einer Behandlung mit Femoston conti 1/5 eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

  • Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
  • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
  • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
  • plötzliche Hörstörungen;
  • Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;
  • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;
  • Schwangerschaft.

Situationen, die eine besondere Überwachung erfordern:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Femoston conti 1/5 auftritt bzw. sich verschlechtert:

  • Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;
  • Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte;
  • Leiomyom des Uterus oder Endometriose;
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen;
  • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;
  • Hypertonie;
  • Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung;
  • Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase;
  • Systemischer Lupus erythematodes (SLE);
  • Epilepsie;
  • Asthma;
  • Otosklerose.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko betrug 1,24 (95% CI 1,02-1,50).

Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (HR 0,77 [CI 0,59-1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [1,88-2,12]). Für Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21-1,40].

Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungsweg sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und – karzinom bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Östrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Für orale Estradiol-Dosen >2 mg liegen auch  unter Zusatz von Gestagenen keine Daten zur Endometriumsicherheit vor.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumsbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder rezidivierenden abnormalen Blutungen eine Malignität auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5-10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT jener unter einer Östrogen-Monotherapie vergleichbar oder nur wenig geringer ist.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatzbehandlung sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien in den USA zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERSII Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, schloss mehr als 8'000 ältere, postmenopausale Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) ein. 2/3 dieser Frauen waren mittel bis stark übergewichtig (1/3 wiesen einen BMI zwischen 25-29 und 1/3 einen BMI von über 30 auf). Über 35% der Frauen wurden gleichzeitig wegen einer arteriellen Hypertonie behandelt. Nur 10% der in der Studie eingeschlossenen Frauen litten bei Eintritt in die Studie noch unter klimakterischen Beschwerden.

Die Frauen, welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre), was einer Inzidenz von 0,37% entspricht.

Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22, Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen (CEE) und mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) (RR 1,31 [95% CI 1,02-1,68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]) erhöht. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1'000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1'000 Frauen, die konjugierte Östrogene (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9.

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren für zerebro- oder kardiovaskuläre Ereignisse sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Östrogen oder kombinierte Östrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 pro 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 pro 1'000 Frauen für die Altersgruppen 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.

Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle pro 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose lag bei 1,47 [95% CI 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie bei 1,34 [95% CI 0,87–2,06].

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) noch die Östrogenmonotheapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Femoston conti 1/5 erhöht sind.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie müssen während einer Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie über seltene Fälle eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollte eine Normalisierung der Leberfunktionswerte abgewartet werden (ca. nach 6 Monaten), bevor Präparate wie Femoston conti 1/5 angewendet werden.

Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Falls unter Therapie mit Femoston conti 1/5 unregelmässige Blutungen auftreten, so nehmen diese in der Regel nach 6 Monaten deutlich ab oder verschwinden völlig. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Endometriumsbiopsie durchgeführt werden, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Femoston conti 1/5) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Femoston conti 1/5 ist nicht empfängnisverhütend.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LAPP-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Femoston conti 1/5 nicht einnehmen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Femoston conti 1/5 durchgeführt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen:

Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneistoff-metabolisierende Enzyme (insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 3A5, 3A7 und 2B6) induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a.: Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Obwohl Ritonavir und Nelfinavir eigentlich als starke Enzym-Inhibitoren bekannt sind, haben sie zusammen mit Steroidhormonen verabreicht enzyminduzierende Eigenschaften.

Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide) können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Estradiol verstärkt werden.

Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, Imipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin) werden.

Östrogenen können die Arzneistoff-metabolisierenden CYP450-Enzyme über kompetitive Inhibierung hemmen. Dies muss insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite beachtet werden, wie z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Fentanyl oder Theophyllin. Klinisch kann dies zu einem erhöhten Plasmaspiegel der betroffenen Substanzen bis hin zu toxischen Konzentrationen führen. Ein sorgfältiges Drug Monitoring kann notwendig sein, und eine Dosisreduktion der betroffenen Substanz sollte in Betracht gezogen werden.

Orale Östrogene können die Wirkung von Antikoagulantien und Antidiabetika beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Femoston conti 1/5 ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Wirkstoffe in der Milch gemessen werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass sich Femoston conti 1/5 auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen auswirkt. Hingegen sind die unerwünschten Wirkungen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche unter einer kombinierten HRT auftreten können.

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: vaginale Candidiasis

Blut und Lymphsystems

Nicht bekannt: Hämolytische Anämie

Immunsystem

Häufig: allergische Hautreaktionen

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Rhinitis, Dyspnoe, Angioödem, anaphylaktischer Schock)

Nicht bekannt: Systemischer Lupus erythematodes

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: Gewichtsabnahme

Nicht bekannt: Hypertriglyzeridämie, Verschlechterung einer Porphyrie

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Depression

Gelegentlich: Libidoveränderungen

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (24.4%)

Häufig: Migräne, Schwindel

Nicht bekannt: Chorea, Verschlechterung einer Epilepsie

Augen

Nicht bekannt: Kontaktlinsenunverträglichkeit, Steilstellung der Hornhautkrümmung

Herz und Gefässe

Gelegentlich: venöse Thromboembolie

Selten: Herzinfarkt

Nicht bekannt: Hypertonie, arterielle Thromboembolien (z.B. Schlaganfall)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (18%)

Häufig: Blähungen, Nausea, Erbrechen

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber und Galle

Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktion, Ikterus, Erkrankung der Gallenblase

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria

Selten: vaskuläre Purpura

Nicht bekannt: Chloasma oder Melasma (die nach Ende der Arzneimitteleinnahme fortbestehen können), Erythema multiforme, Erythema nodosum

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Rückenschmerzen (10.3%)

Nicht bekannt: Beinkrämpfe

Nieren und ableitende Harnwege

Nicht bekannt: Harninkontinenz

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Schmerzen/Empfindlichkeit der Brüste (14.8%)

Häufig: Fluor vaginalis, Unterleibschmerzen, Menstruationsstörungen (wie Menorrhagie, Metrorrhagie, Oligo- und Amenorrhoe unregelmässige Menstruation und postmenopausale Schmierblutungen).

Gelegentlich: Dysmenorrhoe, Grössenzunahme von Leiomyomen, Vergrösserung der Brüste, PMS-ähnliche Symptome.

Nicht bekannt: Zervixveränderungen, fibrozystische Veränderungen der Brust

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie

Gelegentlich: periphere Ödeme

Überdosierung

Bis heute sind keine Fälle von Überdosierung mit Femoston conti 1/5 bekannt.

Estradiol und Dydrogesteron sind Substanzen mit niedriger Toxizität. Theoretisch können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Schwindel im Falle einer Überdosierung auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine spezifische Behandlung erforderlich wird. Dies gilt auch für die Überdosierung bei Kindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA14

Femoston conti 1/5 ist ein einphasiges Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution in der Menopause bzw. zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.

Pharmakodynamik

Estradiol

Die Wirksubstanz 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol. Estradiol ist das wichtigste und aktivste Östrogen unter den Ovarialhormonen. Die endogenen Östrogene sind an bestimmten Funktionen des Uterus und der akzessorischen Organe beteiligt, worunter auch die Proliferation des Endometriums und die zyklischen Veränderungen an Zervix und Vagina fallen.

Östrogene spielen bei der Entwicklung und Erhaltung des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle und sind auch wichtig für die Aufrechterhaltung von Tonus und Elastizität der Urogenitalstrukturen.

Östrogenmangelzustände, wie sie in der Peri- und Postmenopause auftreten und sich durch typische klimakterische Beschwerden wie vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen (Stimmungsschwankungen, depressive Zustände) sowie atrophische Veränderungen (z.B. atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Femoston conti 1/5 kontrolliert. Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigen Östrogenpräparate jedoch weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände.

Estradiol spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der Knochenmasse und wirkt prophylaktisch gegen eine Osteoporose und die daraus folgenden Knochenfrakturen.

Dydrogesteron

Dydrogesteron ist ein bei oraler Aufnahme aktives Gestagen mit einer Aktivität vergleichbar jener des parenteral verabreichten Progesterons.

Im Rahmen einer Hormonersatztherapie hemmt Dydrogesteron den proliferativen Effekt des Östrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt Dydrogesteron das Endometrium vor dem durch Östrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumshyperplasie bzw. eines Endometriumkarzinoms.

Weder Dydrogesteron noch seine Metaboliten erzeugen androgene, anabole, Östrogene oder kortikoide Wirkungen.

Dydrogesteron hat keinen Einfluss auf die Leberparameter, auf Lipid-Metabolismus oder Blutgerinnung.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels:

Femoston conti 1/5 zeigte gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Reduktion von moderaten bis schweren Hitzewallungen. Eine Besserung trat bereits innerhalb der ersten Wochen ein.

Unregelmässige Blutungen oder Schmierblutungen traten während der ersten drei Behandlungsmonate bei 15%, während der Behandlungsmonate 10 bis 12 bei 12% der Frauen auf.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose:

Femoston conti 1/5 dient zur Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Bei Frauen zwischen 50 und 60 Jahren, bei welchen das Frakturrisiko noch geringer ist, wurde die Wirkung der HRT nur bezüglich Kompressionsfrakturen der Wirbel beobachtet.

In der WHI-Studie wurde unter Östrogen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA)  während durchschnittlich 5.2 Jahren eine Risikosenkung der Hüftfrakturen beobachtet (RR 0.66 [95% CI 0.45-0.95]), dies entspricht 5 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.

Im WHI-Studienarm mit Östrogen-Monotherapie wurde unter konjugierten Östrogenen (CEE) während durchschnittlich 6.8 Jahre eine Risikosenkung der Hüftfrakturen bestätigt, (HR 0.61 [95% CI 0.41-0.91]), dies entspricht 6 Hüftfrakturen/10'000 Frauenjahre weniger.

Pharmakokinetik

Estradiol

Absorption

Mikronisiertes Estradiol wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, maximale Plasma­konzentrationen werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Femoston conti 1/5 wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass aufgrund eines starken First pass-Effektes die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3% beträgt.

Distribution

Estradiol wird zu 97-99% an Plasmaproteine (Serumalbumin und Sexualhormon-bindendes Globulin [SHBG]) gebunden. Nur 1-2% des zirkulierenden Estradiols liegen in freier Form vor.

Estradiol ist placentagängig, und es tritt in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung wird Estradiol, zur Hauptsache in der Leber, rasch metabolisiert, wobei als unkonjugierte bzw. konjugierte Metaboliten überwiegend Oestron und Oestronsulfat gebildet werden. Diese Metaboliten können zur Östrogenwirkung beitragen.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt zu 90-95% im Urin in konjugierter Form, zu 5-10% mit dem Stuhl in unkonjugierter Form. Die hauptsächlichen Metaboliten im Urin sind die biologisch inaktiven Glukuronide von Oestron und Estradiol sowie Sulfatkonjugate. Die Eliminationshalbwertszeit für Estradiol und seiner Hauptmetaboliten beträgt 10-16 Stunden.

Steady State

Bei täglicher oraler Einnahme erreichten die Estradiol-Konzentrationen nach etwa 5 Tagen ein Gleichgewicht.

Dydrogesteron

Absorption

Dydrogesteron wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 0,5 bis 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 28%.

Dydrogesteron weist eine lineare Absorptionskinetik auf.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Dydrogesteron beträgt das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht ungefähr 1400 l. Dydrogesteron und sein Hauptmetabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) werden zu über 90% an Plasmaproteine gebunden.

Dydrogesteron tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Dydrogesteron wird rasch zum pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten DHD metabolisert. 1.5 h nach Einnahme von Dydrogesteron erreichen die DHD-Werte ihr Maximum.

Nach oraler Anwendung von Dydrogesteron sind die Plasmakonzentrationen von DHD deutlich höher als jene der Muttersubstanz. Die Ratio von DHD zu Dydrogesteron für Cmax und AUC liegt im Bereich von 40 bzw. 25.

Elimination

Dydrogesteron wird überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance beträgt 6.4 l/min. DHD liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäure-Konjugat vor.

Die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD liegen zwischen 5 und 7 resp. zwischen 14 und 17 Stunden.

Steady State

Bei Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation. Das Gleichgewicht wurde nach 3-tägiger Therapie erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Estradiol und Dydrogesteron wurde bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus anderer Sexualhormone bei Leberinsuffizienz verlangsamt ist.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufbewahrung bei Raumtemperatur (15-25 °C).

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54986 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Stand der Information

Juli 2013.

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