Victoza Inj Loes 6 Mg/ml 2 Fertigpen 3 Ml

Victoza Inj Loes 6 Mg/ml 2 Fertigpen 3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Liraglutide.

Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Conserv.: Phenolum 5.5 mg; Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

1 ml enthält 6 mg Liraglutide (gentechnisch in Saccharomyces cerevisiae hergestellt).

Liraglutide ist ein Analogon des humanen GLP-1.

Ein Fertigpen enthält 3 ml (entsprechend 18 mg Liraglutide).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Victoza wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen:

In Kombination mit:

  • Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximaler verträglicher Dosis bei Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff.

In Kombination mit:

  • Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Therapie mit 2 oralen Antidiabetika.

Victoza kann als Kombinationstherapie mit Basalinsulin und Metformin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Victoza wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, soll die Behandlung mit Victoza bei allen Patienten mit einer Dosis von 0.6 mg begonnen werden. Diese Dosis sollte mindestens eine Woche lang beibehalten und anschliessend auf 1.2 mg erhöht werden. Nach mindestens einer weiteren Woche kann die Dosis je nach klinischem Ansprechen auf 1.8 mg erhöht werden. Höhere Tagesdosen als 1.8 mg werden nicht empfohlen.

Victoza kann zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit Metformin oder einer Kombination von Metformin und einem Thiazolidindion angewendet werden. Die bisherige Metformin- bzw. Thiazolidindion-Dosis kann unverändert beibehalten werden.

Victoza kann zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Sulfonylharnstoff angewendet werden. Wird Victoza zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte eine Dosisreduktion vom Sulfonylharnstoff erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Wenn Victoza zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit Basalinsulin angewendet wird, sollte eine Reduktion der Insulindosis erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Eine Messung des Blutzuckerspiegels durch den Patienten zur Anpassung der Victoza-Dosis ist nicht erforderlich. Wenn eine Behandlung mit Victoza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin eingeleitet wird, kann eine Blutzucker-Selbstkontrolle jedoch notwendig werden, um die Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis anzupassen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥75 Jahre sind die klinischen Erfahrungen begrenzt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60–90 ml/min bzw. 30–59 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich solcher im Endstadium, kann zur Zeit nicht empfohlen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung sind die klinischen Erfahrungen begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Victoza bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt. Es sind dazu keine Daten verfügbar.

Hinweise zur Anwendung

Victoza kann in die Bauchdecke, den Oberschenkel oder den Oberarm subkutan injiziert werden. Die Injektionsstelle und der Zeitpunkt der Injektion können ohne Dosisanpassung geändert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Liraglutide oder einen der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Victoza sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Victoza ist kein Ersatz für Insulin. Insulin soll nicht abgesetzt werden in Patienten, die auf Insulin angewiesen sind.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Liraglutide sollte somit mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III–IV, weshalb die Anwendung von Liraglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall Verbunden ist.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit einem Risiko für die Entwicklung akuter Pankreatitis assoziiert. Über akute Pankreatitis wurde sowohl während klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Victoza abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Victoza nicht wieder aufgenommen werden. Es ist erhöhte Vorsicht geboten bei Patienten, welche in der Vergangenheit an einer Pankreatitis erkrankt sind.

Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse einschliesslich erhöhter Calcitonin-Konzentrationen im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien wurde, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und Liraglutide sollte somit mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, welche mit Victoza behandelt werden, sollten auf das Risiko von Dehydrierung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmassnahmen treffen, um eine Austrocknung zu vermeiden. Dies gilt ganz speziell für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Patienten, die Victoza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis gesenkt werden.

Interaktionen

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen

Das Potential von Liraglutide zur Beteiligung an pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die mit Cytochrom P450 (CYP) und der Bindung an Plasmaproteine in Zusammenhang stehen, hat sich als sehr gering erwiesen.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen

Für die Untersuchung von Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden stellvertretend für verschiedene Löslichkeitsgrade und Permeabilitätseigenschaften Paracetamol (Acetaminophen), Digoxin, Lisinopril, Griseofulvin und Atorvastatin herangezogen. Darüber hinaus wurde die Wirkung von Liraglutide auf die Resorption von Ethinylestradiol und Levonorgestrel aus einem Kombinationspräparat zur oralen Kontrazeption untersucht.

Die durch Liraglutide verursachte geringe Verzögerung der Magenentleerung führte zu keiner klinisch relevanten Beeinflussung der Resorption oral verabreichter Arzneimittel, weshalb keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Einige Patienten erlitten unter Liraglutide-Behandlung schwere Durchfälle. Diarrhö kann die Resorption gleichzeitig oral gegebener Arzneimittel beeinträchtigen.

Paracetamol (Acetaminophen)

Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Paracetamol nach Gabe einer Einzeldosis von 1'000 mg. Die Cmax von Paracetamol ging um 31% zurück; die mittlere tmax stieg um bis zu 15 min. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Atorvastatin

Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Atorvastatin nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Liraglutide keine Anpassung der Atorvastatin-Dosis erforderlich. Liraglutide führte zu einer Verminderung der Cmax von Atorvastatin um 38% und einer Zunahme der mittleren tmax von 1 h auf 3 h.

Griseofulvin

Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Griseofulvin nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin. Die Griseofulvin-Cmax stieg um 37%, während die mittlere tmax unverändert blieb.

Anpassungen der Dosis von Griseofulvin und anderen Substanzen mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.

Lisinopril und Digoxin

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril bzw. 1 mg Digoxin mit Liraglutide kam es zu einer Verminderung der Lisinopril- bzw. Digoxin-AUC um 15% bzw. 16% und zu einer Abnahme der jeweiligen Cmax um 27% bzw. 31%. Die mittlere tmax stieg mit Liraglutide im Fall von Lisinopril von 6 h auf 8 h und im Fall von Digoxin von 1 h auf 1.5 h.

Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine Anpassung der Lisinopril- bzw. Digoxindosis nicht erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Liraglutide senkte die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nach Einzelgabe eines oralen Kontrazeptivums um 12% bzw. 13%. Die tmax für beide Substanzen verlängerte sich mit Liraglutide um 1.5 h. Man beobachtete keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der AUC weder von Ethinylestradiol noch von Levonorgestrel. Daher ist davon auszugehen, dass die kontrazeptive Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung mit Liraglutide nicht beeinträchtigt wird.

Antikoagulantien

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Wirkstoffen mit schlechter Löslichkeit oder engem therapeutischem Bereich wie z.B. Warfarin kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, welche Antikoagulantien anwenden, wird zu Beginn der Liraglutide-Behandlung eine häufigere Überwachung des INR empfohlen.

Insulin

Es wurden keine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktionen zwischen Liraglutide und Insulin Detemir beobachtet, wenn man eine Einzeldosis von 0.5 E/kg Insulin Detemir mit Liraglutide 1.8 mg als Steady State in Patienten mit Typ 2 Diabetes verabreicht hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Victoza während der Schwangerschaft vor.

In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Victoza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Victoza abgebrochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Victoza in die Muttermilch übertritt. Tierstudien haben ergeben, dass Victoza und strukturell eng verwandte Metaboliten in geringem Mass in die Milch übergehen. Nichtklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Victoza nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Abgesehen von einer geringfügigen Verringerung der Anzahl lebender Implantate haben Tierstudien keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität aufgezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten angewiesen werden, Massnahmen zur Hypoglykämie-Vermeidung bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen, vor allem wenn Victoza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art: Übelkeit und Durchfall waren sehr häufig (von >10% der Patienten berichtet), während Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Dyspepsie häufig waren.

Diese gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse können zu Beginn der Behandlung mit Victoza häufiger auftreten und lassen in der Regel innerhalb weniger Tage oder Wochen unter fortgesetzter Behandlung nach. Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege waren ebenfalls häufig. Ausserdem waren Hypoglykämien häufig und sehr häufig, wenn Victoza in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet wurde (>10% der Patienten). Schwere Hypoglykämien wurden vor allem bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff beobachtet.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Phase-3-Langzeitstudien berichtet wurden, nach MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten werden dabei nach folgenden Konventionen angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Immunsystem

Selten: Anaphylaktische Reaktionen. Bei allen klinischen Langzeitstudien mit Victoza wurden wenige Fälle von Angioödemen berichtet (0.05%).

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Neoplasien im Bereich der Schilddrüse, Erhöhung der Calcitonin-Konzentration im Blut sowie im Struma. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse im Bereich der Schilddrüse in allen intermediären und Langzeitstudien sind 33.5, 30.0 bzw. 21.7 Ereignisse pro 1'000-Probanden-Jahre Behandlung mit Liraglutide, Placebo bzw. Vergleichspräparaten. Bei 5.4, 2.1 bzw. 0.8 Ereignissen pro 1'000 Probanden handelte es sich jeweils um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Schilddrüse.

Neoplasmen der Schilddrüse, eine Erhöhung der Calcitonin-Konzentration im Blut sowie Struma waren die unerwünschten Ereignisse im Bereich der Schilddrüse, über die am häufigsten berichtet wurde. Die Häufigkeiten pro 1'000-Patienten-Jahre waren 6.8, 10.9 und 5.4 bei Behandlung mit Liraglutide, verglichen mit 6.4, 10.7 und 2.1 bei Behandlung mit Placebo sowie 2.5, 6.0 und 1.8 bei Behandlung mit Vergleichspräparaten.

Sehr selten: Pankreatitis (inklusive nekrotisierender Pankreatitis).

Einige Fälle (<0.2%) akuter Pankreatitis sind während Phase-3 Langzeitstudien mit Victoza berichtet worden. Pankreatitis wurde auch nach Markeinführung berichtet.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Hypoglykämien.

  • Leichte Hypoglykämie (27.4%) in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin: sehr häufig
  • Leichte Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: häufig
  • Schwere Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: seltenSchwere Hypoglykämien können v.a. auftreten, wenn Liraglutide zusammen mit einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird (0.02 Ereignisse/Probandenjahr), bei Verabreichung von Liraglutide in Kombination mit einem oralen Antidiabetikum, das nicht zu den Sulfonylharnstoffen gehört, wurden sehr wenige Episoden (0.001 Ereignisse/Probandenjahr) beobachtet.

Die meisten in klinischen Studien aufgetretenen Hypoglykämien waren leicht.

Bei Hinzugabe von Insulin Detemir zu Victoza 1.8 mg und Metformin wurden keine schweren Hypoglykämien beobachtet. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämien lag bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg, Metformin und Insulin Detemir bei 0.228 Fällen pro Patientenjahr. In den Vergleichsgruppen, die beide mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin behandelt wurden, lag die Rate der leichten Hypoglykämien in der randomisierten Gruppe bei 0.034 und in der nicht-randomisierten Gruppe bei 0.115 Fällen pro Patientenjahr.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: erhöhte Herzfrequenz.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (20.7%), Diarrhö (12.6%) bei Verabreichung in Kombination mit Metformin.

Häufig: Übelkeit, Diarrhö bei Verabreichung mit einem Sulfonylharnstoff, Erbrechen, Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Gastritis, Blähungen, aufgetriebener Bauch, gastroösophagealer Reflux, Aufstossen.

Die aufgetretenen Fälle von Übelkeit waren überwiegend leicht bis mittelstark und vorübergehend und führten nur selten zu einem Abbruch der Therapie.

Bei Patienten >70 Jahre können unter der Behandlung mit Liraglutide häufiger gastrointestinale Beschwerden auftreten. Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60–90 ml/min respektive 30–59 ml/min) können unter der Behandlung mit Liraglutide häufiger gastrointestinale Beschwerden haben.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden von ca. 2% der Patienten berichtet, die Victoza in kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) erhielten. Die Mehrheit dieser Reaktionen waren mild.

Studienabbruch

Die Häufigkeit von Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen belief sich in den kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) auf 7.8% bei den mit Victoza bzw. 3.4% bei den mit einem Vergleichspräparat behandelten Patienten. Bei den mit Victoza behandelten Patienten bestanden die Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, in Übelkeit (2.8% der Patienten) und Erbrechen (1.5%).

Post-marketing Erfahrungen

Nach Markteinführung von Victoza sind die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet worden. Da dies Post-Marketing Berichte sind, kann keine Aussage über Häufigkeiten gemacht werden (Häufigkeit unbekannt):

Immunsystem: Anaphylaktischen Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie Hypotension, Palpitationen, Dyspnoe, Ödeme.

Stoffwechsel und Ernährung: Dehydrierung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus.

Niere und Harnwege: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Malaise.

Überdosierung

Aus klinischen Studien und aus der Anwendung nach Markteinführung wurden Überdosierungen von bis zu 40-mal der empfohlenen Erhaltungsdosis (72 mg) berichtet. Die berichteten Ereignisse beinhalteten schwere Übelkeit, starkes Erbrechen und Durchfall. Keiner der Patienten berichtete von einer schweren Hypoglykämie.

Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX04

Wirkungsmechanismus

Liraglutide ist ein Analogon des humanen Glucagon-ähnlichen Peptids 1 (GLP-1) mit 97-prozentiger Homologie zu humanem GLP-1, das an den GLP-1-Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor des nativen GLP-1, eines endogenen Inkretinhormons, das die glucoseabhängige Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas verstärkt. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 besitzt Liraglutide beim Menschen ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil, das sich für eine einmal tägliche Verabreichung eignet. Die protrahierte Wirkung nach subkutaner Applikation beruht auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, die mit verlangsamter Resorption einhergeht, Albuminbindung und enzymatische Stabilität gegenüber den Enzymen DPP-IV und NEP, die eine lange Halbwertszeit im Plasma zur Folge hat.

Die Wirkung von Liraglutide wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, die zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration führt. Liraglutide stimuliert die Insulinsekretion glucoseabhängig. Gleichzeitig dämpft Liraglutide ebenfalls glucoseabhängig eine überhöhte Glucagonsekretion. Bei hohem Blutzuckerspiegel wird demnach die Insulinsekretion stimuliert und die Glucagonsekretion vermindert. Umgekehrt reduziert Liraglutide bei Hypoglykämie die Insulinsekretion und lässt die Glucagonsekretion unbeeinträchtigt. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung beinhaltet ausserdem eine geringe Verzögerung der Magenentleerung. Liraglutide führt über Mechanismen, die eine Verminderung des Hungergefühls und der Energieaufnahme umfassen, zu einer Abnahme des Körpergewichts und der Körperfettmasse.

Pharmakodynamische Wirkungen

Liraglutide verfügt über eine Wirkdauer von 24 Stunden. Es verbessert durch eine Senkung des postprandialen und Nüchternblutzuckers die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Klinische Wirksamkeit

Im Rahmen von 5 zur Beurteilung der Wirkungen von Victoza auf die Blutzuckerkontrolle durchgeführten doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden 3'992 Patienten mit Typ 2 Diabetes randomisiert. Die Behandlung mit Victoza führte zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c, Nüchternplasmaglucose (NPG) und postprandialer Glucose (PPG) gegenüber Placebo.

An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Victoza behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Probanden waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Probanden waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).

Blutzuckerkontrolle

Tabelle 1: Ergebnisse aus zwei 26-wöchigen Studien mit Victoza in Kombination mit Metformin oder Glimepirid

Zusatztherapie zu Metformin

1.8 mgVictoza + Metformin3

1.2 mgVictoza + Metformin3

Placebo + Metformin3

Glimepirid2 + Metfomin3

N

242

240

121

242

HbA1c (%) (Mittelwert)

Ausgangswert

8.4

8.3

8.4

8.4

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-1.00

-0.97

0.09

-0.98

Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde

Alle Patienten

42.4

35.3

10.8

36.3

Vorangegangene OAD-Monotherapie

66.3

52.8

22.5

56.0

Körpergewicht (kg) (Mittewert)

Ausgangswert

88.0

88.5

91.0

89.0

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-2.79

-2.58

-1.51

0.95

Zusatztherapie zu Glimepirid

1.8 mgVictoza + Glimepirid2

1.2 mgVictoza + Glimepirid2

Placebo + Glimepirid2

Rosiglitazon1 + Glimepirid2

N

234

228

114

231

HbA1c (%) (Mittelwert)

Ausgangswert

8.5

8.5

8.4

8.4

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-1.13

-1.08

0.23

-0.44

Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde

Alle Patienten

41.6

34.5

7.5

21.9

Vorangegangene OAD-Monotherapie

55.9

57.4

11.8

36.1

Körpergewicht (kg) (Mittelwert)

Ausgangswert

83.0

80.0

81.9

80.6

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-0.23

0.32

-0.10

2.11

1 Rosiglitazon 4 mg/Tag;

2 Glimepirid 4 mg/Tag;

3 Metformin 2'000 mg/Tag

Tabelle 2: Ergebnisse aus zwei 26-wöchigen Studien mit Victoza in Kombination mit Metformin + Rosiglitazon oder Glimepirid + Metformin

Zusatztherapie zu Metformin + Rosiglitazon

1.8 mgVictoza + Metformin2 + Rosiglitazon3

1.2 mgVictoza + Metformin2 + Rosiglitazon3

Placebo + Metformin2 + Rosiglitazon3

k.A.

N

178

177

175

HbA1c (%) (Mittelwert)

Ausgangswert

8.56

8.48

8.42

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-1.48

-1.48

-0.54

Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde

Alle Patienten

53.7

57.5

28.1

Körpergewicht (kg) (Mittelwert)

Ausgangswert

94.9

95.3

98.5

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-2.02

-1.02

0.60

Zusatztherapie zu Metformin + Glimepirid

1.8 mgVictoza + Metformin2 + Glimepirid4

k.A.

Placebo + Metformin2 + Glimepirid4

Insulinglargin1 + Metformin2 + Glimepirid4

N

230

114

232

HbA1c (%) (Mittelwert)

Ausgangswert

8.3

8.3

8.1

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-1.33

-0.24

-1.09

Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde

Alle Patienten

53.1

15.3

45.8

Körpergewicht (kg) (Mittelwert)

Ausgangswert

85.8

85.4

85.2

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-1.81

-0.42

1.62

1 Die Dosierung von Insulin Glargin erfolgte unverblindet und beruhte auf der folgenden Richtlinie zur Dosistitration. Die Dosierung von Insulin Glargin wurde vom Patienten nach Anweisung des Prüfarztes festgelegt.

2 Metformin 2'000 mg/Tag;

3 Rosiglitazon 4 mg zweimal täglich;

4 Glimepirid 4 mg/Tag

Richtlinie zur Titration von Insulin Glargin

Selbst gemessene Nüchtern-Plasma-Glucose

Erhöhung der Dosis von Insulin-Glargin (I.E.)

≤5.5 mmol/l (≤100 mg/dl) Zielwert

Keine Anpassung

≥5.5 und <6.7 mmol/l (>100 und <120 mg/dl)

0–2 I.E.a

≥6.7 mmol/l (≥120 mg/dl)

2 I.E.

a Entsprechend der individuellen Empfehlung des Studienarztes beim vorangegangenen Besuch, beispielsweise abhängig davon, ob der Proband eine Hypo­glykämie hatte.

Eine 26-wöchige Kombinationstherapie mit Victoza und Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion bewirkte gegenüber Placebo eine statistisch signifikante und anhaltende HbA1c-Senkung (p <0.0001).

Die Wirksamkeit von Victoza 0.6 mg wurde ausserdem in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin geprüft und erwies sich als überlegen im Vergleich zu Placebo, jedoch geringer als die anderen Victoza-Dosisstärken von 1.2 mg und 1.8 mg.

In Patienten, bei denen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mit Victoza und Metformin erreicht wurde, resultierte die Zugabe von Insulin Detemir in einer verbesserten Wirksamkeit verglichen mit Victoza und Metformin alleine nach einer 26-wöchigen Behandlung (geschätzte Behandlungsdifferenz von -0.52% bezüglich HbA1c (Tabelle 3)).

Tabelle 3

Resultate einer 12 + 26-wöchigen Studie, bei der Insulin Detemir zu Liraglutide und Metformin hinzugegeben wurde in Patienten, die keine ausreichende Blutzuckerkontrolle (HbA1c <7.0%) nach einer 12-wöchigen Run-in-Phase mit Liraglutide erreichten.

Die Studie schloss anfänglich 988 Patienten in der Run-in-Phase ein. Die Patienten, die zuvor mit Metformin und Sulfonylharnstoff behandelt wurden, wurden angewiesen die Sulfonylharnstoffbehandlung abzubrechen, aber alle Patienten setzten ihre bisherige Metforminbehandlung fort. Nach der Run-in-Phase erreichten 498 Patienten (61% der Absolventen 988 Patienten) einen HbA1c Zielwert von <7% mit Liraglutide und Metformin und diese setzten daher die Behandlung in einem «nicht-randomisierten» Arm fort, während die übrigen 323 Patienten (39%) mit einem HbA1c ≥7% randomisiert wurden, um entweder die Therapie unverändert mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin als Kontrolle (n = 161) fortzusetzen oder eine zusätzliche Intensivierung mit Insulin Detemir als Zusatztherapie (n = 162) zu erhalten.

Insulin Detemir als Zusatztherapie

Patienten, die einen HbA1c Zielwert1 nach 12 Wochen Therapie mit Liraglutide und Metformin erreichen

Patienten, die den HbA1c Zielwert1 nach 12 Wochen Therapie mit Liraglutide und Metformin nicht erreichen

Nicht-randomisierte kontinuierliche Therapie

Randomisiert + Insulin Detemir

Randomisierte Kontrollgruppe

N (exponiert)

498

162

161

HbA1c (%)

Woche -12 (Mittelwert)

7.72

8.2

8.3

Run-in-Beginn2Woche 0 (Mittelwert)

6.4

7.6

7.6

Veränderung vom HbA1c von Woche 0 zur Woche 26(randomisierte Phase)

+0.2

-0.53

-0.13

Patienten, bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde

Insulin Dosis (Mittelwert in Woche 38)

39 E

Körpergewicht (kg)

Woche -12 (Mittelwert)

99.0 kg

99.5 kg

98.8 kg

Run-in-Beginn2Woche 0 (Mittelwert)

94.65 kg

95.97 kg

95.34 kg

Veränderung vom Körpergewicht von Woche 0 zur Woche 26(randomisierte Phase)

-0.45 kg

-0.5 kg3

-1.24 kg3

1 HbA1c <7%

2 (Bei Eintritt in die Run-in-Phase wurden alle Patienten von Metformin + Sulfonylharnstoff + Liraglutide 1.8 mg umgestellt oder erhielten Liraglutide 1.8 mg als Zusatztherapie zu Metformin für 12 Wochen. Bei beiden Szenarien blieb die Metforminbehandlung unverändert ≥1'500 mg/Tag).

3 Die Schätzungen sind von einem ANCOVA-Modell mit einer Behandlung, früherer OAD und Land als fixer Effekt und den Ausgangswert als Kovariate

Anteil der Patienten, bei denen eine HbA1c-Senkung erreicht wurde

Eine Kombinationstherapie mit Victoza und Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion führte nach 26 Wochen im Vergleich zur monotherapeutischen Anwendung dieser Arzneimittel bei einem statistisch signifikant höheren Anteil der Patienten zum Erreichen eines HbA1c ≤6.5% (p ≤0.0001).

Bei Patienten, die keine adäquate Blutzuckerkontrolle mit Victoza + Metformin erreichten, war der Anteil derer, die einen HbA1c Zielwerte von <7% und ≤6.5% erreichten, statistisch signifikant höher bei einer Behandlung mit Insulin Detemir + Liraglutide 1.8 mg + Metformin als bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg + Metformin, (p ≤0.0001/p = 0.0016).

Nüchternplasmaglucose

Die Behandlung mit Victoza als Monotherapie oder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika bewirkte eine Senkung der Nüchternplasmaglucose um 0.72–2.42 mmol/l (13–43.5 mg/dl) bereits innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen.

Postprandiale Glucose

Victoza reduziert die postprandialen Glucosespiegel nach allen drei Hauptmahlzeiten um 1.68–2.71 mmol/l (31–49 mg/dl).

Betazellfunktion

Klinische Studien mit Victoza weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Dabei wurden Messungen wie das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt. Nach 52-wöchiger Behandlung mit Victoza wurde bei einer Subgruppe von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (n = 29) eine Verbesserung von erster und zweiter Phase der Insulinausschüttung nachgewiesen.

Körpergewicht

Victoza in Kombination mit Metformin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion war über die Dauer der Studien mit einer nachhaltigen Gewichtsabnahme von 1.0 bis 2.8 kg verbunden.

Die Gewichtsreduktion fiel umso stärker aus, je höher der Body-Mass-Index (BMI) bei Studienbeginn war.

Der Gewichtsverlust, der in Patienten beobachtet wurde, die mit Liraglutide in Kombination mit Metformin behandelt wurden, blieb nach Hinzugabe von Insulin Detemir erhalten.

Kardiovaskuläres Risiko

Die Post-hoc-Analyse schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen mittel- und langfristigen Phase-II- und Phase-III-Studien (mit einer Dauer von 26 bis zu 100 Wochen), die 5'607 Patienten (3'651 erhielten Liraglutide) einschlossen, hat keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Inzidenzrate von 0.75 (95%-CI 0.35; 1.63) für den kombinierten Endpunkt für Liraglutide versus alle Vergleichsmedikamente (Metformin, Glimepirid, Rosiglitazon, Insulin Glargin, Placebo)) aufgezeigt. Herz-Kreislaufpatienten mit hohem Risiko wurden aus diesem Studien ausgeschlossen und die Inzidenzraten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in den Studien waren niedrig (6.02 pro 1'000 Patientenjahre bei mit Liraglutide behandelten Patienten und 10.45 bei allen mit Vergleichsmedikamenten behandelten Patienten), was keine fundierten Schlüsse zulässt.

Weitere klinische Daten

Victoza bewirkte in klinischen Langzeitstudien innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Senkung des systolischen Blutdrucks um durchschnittlich 2.3–6.7 mmHg. Verglichen mit dem aktiven Vergleichspräparat betrug diese Senkung 1.9 bis 4.5 mmHg.

Victoza verbesserte die mittels HOMA-IR gemessene Insulinsensitivität im Vergleich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie über einen Zeitraum von 52 Wochen.

Entsprechend den potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten während der Behandlung mit Victoza gegen Liraglutide gerichtete Antikörper bilden. Im Durchschnitt bildeten 8.6% der Patienten Antikörper. Die Antikörperbildung ist nicht mit einer Minderung der Wirksamkeit von Victoza verbunden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutide 1.8 mg, zusätzlich zu Insulin und/oder oralen Antidiabetika (OAD) gegeben, bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung gegen Placebo verglichen wurde, war Liraglutide der Placebo-Behandlung hinsichtlich der Reduktion des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen (-1.05% vs. -0.38%, p <0.0001) überlegen. Das Risiko für hypoglykämische Episoden war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil von Liraglutide war im Allgemeinen vergleichbar mit demjenigen, das in anderen Studien mit Liraglutide beobachtet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Liraglutide wird nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert; die Maximalkonzentration wird 8–12 Stunden nach der Gabe erreicht. Die geschätzte Maximalkonzentration von Liraglutide lag nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 0.6 mg bei 9.4 nmol/l. Nach Verabreichung von 1.8 mg Liraglutide erreichte die durchschnittliche Steady-state-Konzentration (AUCτ/24) etwa 34 nmol/l. In einer Studie an gesunden Probanden wurde eine Dosisproportionalität für AUCt und Cmax nachgewiesen im Dosisbereich 0.4–0.9 mg und in einer zweiten Studie für AUCt im Dosisbereich 1.2–1.8 mg. Der intraindividuelle Variationskoeffizient der Liraglutide-AUC belief sich nach Einzelgabe auf 11%. Die subkutane Verabreichung von Liraglutide kann am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Liraglutide nach subkutaner Verabreichung beträgt etwa 55%.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Verabreichung liegt bei 11–17 l. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Liraglutide beträgt 0.07 l/kg.

Liraglutide wird in grossem Umfang an Plasmaproteine gebunden (>98%).

Metabolismus/Biotransformation

Innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden lag im Plasma hauptsächlich intaktes Liraglutide vor. Es wurden zwei Nebenmetaboliten im Plasma nachgewiesen (≤9% und ≤5% der Gesamtradioaktivität im Plasma). Liraglutide wird in ähnlicher Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als Hauptweg für die Elimination verantwortlich ist.

Elimination

Nach Verabreichung von [3H]-Liraglutide wurde kein intaktes Liraglutide in Urin oder Faeces nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der verabreichten Radioaktivität wurde in Form von Liraglutide-verwandten Metaboliten in Urin und Faeces ausgeschieden (6% bzw. 5%). Die Ausscheidung der Radioaktivität über Urin und Faeces fand hauptsächlich innerhalb der ersten 6–8 Tage statt und entsprach derjenigen der drei Nebenmetabolite.

Die mittlere Clearance nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis Liraglutide beträgt etwa 1.2 l/h bei einer Eliminationshalbwertszeit von rund 13 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patientendaten (18 bis 80 Jahre) zeigen keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Victoza.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von Frauen und Männern und einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden zeigen keinen klinisch bedeutenden Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Victoza.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Einschluss weisser, schwarzer, asiatischer und hispanischer Probanden zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Victoza.

Fettleibigkeit

Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Body-Mass-Index (BMI) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Liraglutide hat.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23% vermindert.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die Exposition deutlich geringer (44%).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance ClCr 50–80 ml/min), mittelschwerer (ClCr 30–50 ml/min) und schwerer (ClCr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33%, 14%, 27% bzw. 28% vermindert.

Kinder und Jugendliche

Victoza wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In zweijährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse beobachtet. Bei über einen Zeitraum von 20 Monaten behandelten Affen traten diese Tumoren nicht auf. Die Befunde bei Nagern werden durch einen nicht-genotoxischen, spezifischen, über den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nagetiere im Gegensatz zu Affen und Menschen besonders anfällig sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber bei der höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendung von Victoza während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Victoza war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Zugabe anderer Substanzen zu Victoza kann zum Abbau von Liraglutide führen. Victoza darf nicht mit anderen Arzneimitteln (z.B. Infusionsflüssigkeiten) gemischt werden.

Haltbarkeit

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung nach Anbruch: Nach dem erstmaligen Gebrauch des Victoza-Pens kann das Produkt 1 Monat bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) oder im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht im Gefrierfach oder in unmittelbarer Nähe von Kühlelementen lagern. Victoza nicht einfrieren.

Wenn der Victoza-Pen nicht in Gebrauch ist, sollte die Schutzkappe aufgesetzt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Victoza muss vor übermässiger Hitze und Sonnenlicht geschützt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionsnadel sollte nach jeder Injektion entfernt und der Victoza-Pen ohne Injektionsnadel aufbewahrt werden. Dies verhindert Kontamination, Infektion und Auslaufen. Ausserdem wird eine korrekte Dosierung sichergestellt.

Der Patient ist anzuweisen, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen.

Der Victoza-Pen darf nur von einer Person verwendet werden.

Victoza darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos oder fast farblos aussieht.

Victoza darf nicht mehr verwendet werden, wenn es gefroren war.

Zulassungsnummer

59329 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.

Stand der Information

November 2015.

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